啤酒、海鲜和动物内脏等食物富含嘌呤，而一些嘌呤，例如黄嘌呤、次黄嘌呤和嘌呤的最终代谢产物尿酸都被认为是尿毒症毒素（肾功能受损患者无法正常代谢掉的废物）[1]，与慢性肾病的一些症状有关[2]。

尿酸无法被正常代谢导致浓度达到饱和，从而形成沉积在关节处的促炎晶体也是痛风的一个典型症状，然而有研究发现，溶解度范围内的尿酸浓度也可以通过AMPK通路介导的炎症促进动脉粥样硬化[3]。肾脏不够努力吗？不过，肠道微生物会出手！

最近，威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队发现，肠道微生物可以通过调节尿酸循环水平影响动脉粥样硬化进展，他们鉴定了厌氧环境下，以尿酸等嘌呤作为碳和能量来源的肠道微生物，以及编码嘌呤降解关键步骤的基因簇。这是一种肠道微生物影响健康的潜在新方式，可能会为治疗痛风或预防心血管疾病提供新的途径。研究结果发表在《细胞·宿主&微生物》上[4]

此前的研究显示，杂交小鼠多样性小组（HMDP）中的100多种近交系小鼠的动脉粥样硬化负荷差异很大，肠道菌群组成也明显不同[5,6]。

在这次的研究中，研究人员从HMDP中选了4种，其中2种明显表现出动脉粥样硬化（实验组），2种几乎没有疾病迹象（对照组），将它们的菌群移植给无菌APOE敲除小鼠（可自发形成高胆固醇血症和动脉粥样硬化），以额外补充0.2%胆固醇的饮食喂养8周。

与对照组相比，实验组的病变很明显，体重和胆固醇摄入等传统心血管风险因素，以及肠道微生物代谢物脂多糖、三甲胺-N-氧化物（TMAO）和短链脂肪酸均无法解释这种差异。

宏基因组分析确定了1649个功能性特征和52个细菌分类特征，相关性分析确定了几种与动脉粥样硬化负荷相关的细菌功能，其中包括与嘌呤的生产和转化有关的功能。小鼠血浆的682种代谢物中，嘌呤代谢物，包括黄嘌呤、黄嘌呤核苷、肌苷和尿酸，与动脉粥样硬化斑块大小呈正相关关系。

黄嘌呤、黄嘌呤核苷、 尿酸和肌苷与动脉粥样硬化斑块大小的关联

在人类志愿者队列中，冠状动脉钙化（CAC）评分与尿酸水平存在显著的正相关关系，梭菌纲中的多个分类单位与尿酸水平呈负相关关系，它们可能影响尿酸水平。

与常规饲养的小鼠相比，无菌小鼠盲肠/粪便中大多数嘌呤水平降低，只有尿酸和尿囊素的水平增加，同样的，无菌小鼠血浆中尿酸的水平也显著增加。因此，肠道微生物可能能够调节肠道和全身嘌呤的水平。这坚定了研究人员分离肠道中嘌呤降解细菌的决心。

肠道是嘌呤稳态的关键器官，膳食嘌呤在肠道中被吸收，肠道微生物产生并回收其合成代谢所需的嘌呤，有约30%身体代谢产生的尿酸会分泌到肠道中。

研究人员尝试使用人类粪便样本，在以尿酸作为碳和能量主要来源的培养基上进行厌氧菌富集，获得了几种来自厚壁菌门和变形菌门的细菌，经16S rRNA测序鉴定为Enterocloster bolteae和大肠杆菌。将Enterocloster bolteae的模式株ATCC BAA-613在补充了12mg尿酸的培养基中进行培养，10ml菌株培养物在24小时内降解了49.6μmol底物，产生了106.9μmol乙酸盐。

基于这种小规模尝试的成功，研究人员扩大了对具有嘌呤降解能力的肠道微生物的搜索，使用同样的方法，鉴定出了来自6个门的34种细菌，不同菌之间的的嘌呤利用能力不同，例如大肠杆菌MS200-1和I-11相比大肠杆菌K12具有更强的尿酸利用能力；尿囊素能够支持Enterocloster bolteae和大肠杆菌生长，但不能支持艰难梭菌或迟钝爱德华氏菌生长。

34种细菌的代表

通过对这些肠道微生物保守染色体区域的对比，研究人员发现了5个基因（dpaL，hydA，ssnA，ygeY和xdhD）的保守性，相比定植了非嘌呤降解菌群的无菌小鼠和保守基因缺失突变菌群的无菌小鼠，野生型菌株定植的小鼠血浆尿酸水平明显降低。APOE敲除的无菌小鼠中，盲肠嘌呤相关代谢物水平与5个基因的丰度之间呈负相关关联。这表明了这些基因及其编码的肠道细菌对体内尿酸稳态具有调节能力。

保守基因的鉴定

总的来说，这项研究发现了一个此前未被重视的影响尿酸循环水平的因素——肠道微生物，及相应的关键基因。未来，还需要更多的研究来解答有氧和厌氧嘌呤消耗途径对嘌呤和肠道微生态，以及动脉粥样硬化等健康状况的影响。

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参考文献：

[1] Falconi C A, Junho C V C, Fogaça-Ruiz F, et al. Uremic toxins: an alarming danger concerning the cardiovascular system[J]. Frontiers in physiology, 2021, 12: 686249.

[2] Valkenburg S, Glorieux G, Vanholder R. Uremic toxins and cardiovascular system[J]. Cardiology Clinics, 2021, 39(3): 307-318.

[3] Kimura Y, Yanagida T, Onda A, et al. Soluble uric acid promotes atherosclerosis via AMPK (AMP-activated protein kinase)-mediated inflammation[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2020, 40(3): 570-582.

[4] Kasahara K, Kerby R L, Zhang Q, et al. Gut bacterial metabolism contributes to host global purine homeostasis[J]. Cell Host & Microbe, 2023.

[5] Bennett B J, Davis R C, Civelek M, et al. Genetic architecture of atherosclerosis in mice: a systems genetics analysis of common inbred strains[J]. PLoS genetics, 2015, 11(12): e1005711.

[6] Org E, Parks B W, Joo J W J, et al. Genetic and environmental control of host-gut microbiota interactions[J]. Genome research, 2015, 25(10): 1558-1569.

来自： 奇点网

白色念珠菌广泛存在于人体的皮肤黏膜上，是人类共生微生物组中的一员。但是在人体存在免疫缺陷的情况下，白色念珠菌就要开始作乱了，口腔溃疡是它，血源性感染有它，甚至突破血脑屏障、引发真菌性脑炎也有它。

同时，我们也在阿尔茨海默病（AD）和其他慢性神经退行性疾病患者的大脑中检测到白色念珠菌，患者没有出现发烧、精神状态快速改变、头痛或者白细胞增多等明显的急性疾病特征，表明白色念珠菌侵染大脑并没有产生像其他真菌侵袭一样的免疫反应。

2019年的一项研究显示，白色念珠菌入侵大脑，使大脑产生了与AD非常相似的变化，但是，健康小鼠感染急性、低度白色念珠菌之后，可以在10天后自行消退[1]。

所以，白色念珠菌突破血脑屏障、又被大脑自主清除的机制是什么呢？

贝勒医学院的学者们在之前研究的基础上继续进行了探索，发现是白色念珠菌产生的天冬氨酸蛋白酶（Saps）破坏了血脑屏障紧密连接蛋白，从而使白色念珠菌进入大脑。入侵大脑之后，天冬氨酸蛋白酶将淀粉样蛋白前体蛋白分解为Aβ样肽，另一方面，白色念珠菌分泌念珠菌溶血素，二者均可以通过与受体蛋白结合激活小胶质细胞，促进大脑对白色念珠菌的清除作用[2]。

研究发表在Cell Reports上。

首先，白色念珠菌对血脑屏障产生破坏是毋庸置疑的，而紧密连接蛋白构成了血脑屏障的大部分完整性。研究人员发现，白色念珠菌产生的天冬氨酸蛋白酶能够水解大多数人体蛋白质，其中Sap2降解紧密连接蛋白的效率最高，以至于在Sap2缺失的情况下，白色念珠菌无法入侵大脑。

Saps介导白色念珠菌入侵大脑

之前的研究证明，白色念珠菌入侵大脑会产生Aβ样肽，还会激活小胶质细胞抵抗真菌侵袭。接下来，研究人员讨论了Saps是否会诱导Aβ样肽的形成。

研究人员将表达淀粉样蛋白前体蛋白的小鼠神经细胞暴露于Saps，溶液中Aβ样肽显著积累，淀粉样蛋白前体蛋白显著减少。使用荧光标记Saps，也可以发现小鼠大脑切片中被标记的Aβ样肽。无论体内还是体外，白色念珠菌分泌的Saps均可以将淀粉样蛋白前体蛋白分解为Aβ样肽。

体外抑菌试验表明，Aβ以TLR4依赖性方式增强小胶质细胞的抗真菌活性。给小鼠静脉注射白色念珠菌细胞，TLR4缺陷型小鼠的大脑真菌负荷显著高于野生型小鼠。

Aβ通过与TLR4结合增强BV-2细胞的抗菌活性

但是研究人员在实验中也发现，仅仅依靠Aβ样肽与TLR4结合并不足以诱导小胶质细胞清除全部的白色念珠菌。考虑到念珠菌素在其他感染中起到了驱动免疫应答的关键作用，研究人员给小鼠注射了念珠菌素缺陷型白色念珠菌，发现缺陷型细胞进入大脑的效率是野生型细胞的2倍，并且大脑对白色念珠菌的清除效率也大大降低，从10天延长到了60天。

CD11b是真菌蛋白酶裂解纤维蛋白原的受体，也是一种在小胶质细胞上高度表达的异二聚体整合素。抑制CD11b活性、阻止CD11b与念珠菌素结合会影响小胶质细胞对白色念珠菌的清除能力，CD11b缺陷型小鼠清除白色念珠菌的效率变低，与感染念珠菌素缺陷型白色念珠菌的小鼠相似。

尽管白色念珠菌是最常见的人类病原体之一，我们终于在今天搞清楚了白色念珠菌破坏血脑屏障以及大脑先天抗真菌免疫的秘密，Aβ样肽与TLR4结合，念珠菌素与CD11b结合，均可以增强小胶质细胞对白色念珠菌的清除作用。

但即使有这些强大的抗真菌途径，白色念珠菌仍能够在多个器官中持续存在。了解白色念珠菌对人类健康构成的长期威胁，清楚其在神经系统疾病中潜在作用，依然是我们亟待解决的问题。

参考文献：

[1]Wu Y, Du S, Johnson J L, et al. Microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient Candida cerebritis with memory deficits[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 58.

[2]Wu Y, Du S, Bimler L H, et al. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis[J]. Cell Reports, 2023, 42(10).

来自： 奇点神思

之前的研究显示，不吸烟者的肺癌和吸烟者的肺癌是不同的，如不吸烟者中EGFR、ERBB2、ALK和ROS1突变更常见，肿瘤突变负荷（TMB）水平更低等等，这些基因组上的不同也解释了不吸烟者的肺癌预后更好的原因。

不过，也有不少研究发现，不吸烟者的肺癌对抗PD-1/PD-L1免疫治疗反应较差，这提示，不吸烟者的肺癌肿瘤微环境可能与吸烟者的肺癌不同。对不吸烟者的肺癌肿瘤微环境的深入探究或可有助于这部分肺癌患者实现精准治疗。

近期，四川大学华西医院李为民/彭勇团队就利用单细胞测序，揭示了吸烟和从不吸烟的肺腺癌患者在肿瘤分子特征和肿瘤免疫微环境上的差异。

他们发现，吸烟者的肺癌和不吸烟者的肺癌微环境果然不一样，具体来说，对于吸烟者而言，吸烟诱导的肺泡功能障碍会提高肺腺癌的侵袭性；对于不吸烟患者而言，免疫抑制微环境是影响肺腺癌侵袭性的关键。

另外，他们还发现，免疫检查点CD47在不吸烟者的肺腺癌中存在高表达现象，或能作为不吸烟者的肺腺癌的理想治疗靶点。

研究发表在Cell Reports Medicine上。

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我们知道，吸烟是肺癌的危险因素，但在世界范围内，约有25%的肺癌患者一生中的吸烟量少于100支，这种肺癌又被称为不吸烟者肺癌。

不吸烟者的肺癌大多数为肺腺癌，但以往关于肺腺癌的样本多集中在吸烟者身上。

为了更好地了解吸烟者的肺腺癌与不吸烟者的肺腺癌在肿瘤免疫微环境上的差异，研究团队对22例肺腺癌患者（13例不吸烟者和9例吸烟者）的肿瘤标本及远端正常肺组织进行了单细胞RNA测序。

不吸烟者/吸烟者的肿瘤组织和正常肺组织用tNS/tS和nNS/nS表示。

对22例LUAD患者的单细胞测序

研究人员将165753个细胞分成了8种类型，分别为上皮细胞，免疫细胞（T细胞、NK细胞、B细胞、髓系细胞和肥大细胞）和基质细胞（成纤维细胞和内皮细胞）。

整体上看，与正常肺组织相比，肿瘤组织中的NK细胞比例较低，B淋巴细胞的比例较高。且相比于tS，tNS中NK细胞的下降更为明显。研究人员推测，出现这一现象的原因可能是，从不吸烟者肺腺癌的肿瘤微环境不利于NK细胞向肿瘤靠近。

肺腺癌中，细胞分布情况

接下来，研究人员对正常肺组织和肿瘤组织的24965个上皮细胞进行了重新聚类。正常肺组织的上皮细胞被进一步分类为包括I型肺泡细胞（AT1），II型肺泡细胞（AT2）在内的5种亚型。

作为肺泡细胞的两个亚型，AT1细胞负责有效气体交换，AT2细胞可作为祖细胞，帮助肺泡进行更新和修复。

值得注意的是，正因为AT2细胞的这些特征，让其在各个类型的肺损伤中变得异常活跃，增加了癌变的风险。目前科学家们认为，肺腺癌其实就起源于AT2细胞。

因此，想要研究肺腺癌的特征，AT2细胞就是关键所在。在本研究中，研究人员确定了AT2相关的4个标记基因（如SFTPB、SFTPC、SFTPD和SFTA3），并比较了tNS、tS、nNS和nS中AT2相关标记基因的表达情况。

结果发现，在tS/nS组织中，AT2标记基因表达均低于tNS/nNS。这说明吸烟对肺上皮细胞造成了损伤。在此基础上，研究人员发现，AT2标记基因表达上调与较好的OS有关（P=0.0045），这也解释了从不吸烟者肺癌通常预后更好的原因。

随后，通过对癌细胞的基因富集分析，研究人员发现吸烟者和从不吸烟者的癌细胞呈现出不同的信号通路，其中吸烟者的癌细胞显示出了更多与细胞生长和迁移有关的生物学特性，这意味着，吸烟者的肺腺癌侵袭性更强。

基因富集分析

在对47580个髓系细胞进行了重新聚类后，研究人员根据基因表达不同将这些细胞归入到已知的细胞谱系中（如巨噬细胞谱系、单核细胞谱系，以及树突状细胞和中性粒细胞谱系）。

我们知道，巨噬细胞是肿瘤微环境中最重要的免疫细胞之一。因此，研究人员将重点落在了巨噬细胞谱系上。

一般来说，巨噬细胞谱系有两个分支，分别是组织驻留巨噬细胞群（TRM）和单核细胞来源的巨噬细胞群（MDM）。

然而在本研究中，研究人员发现了一个新的，具有混合特征的巨噬细胞亚群，Mixed_mac。Mixed_mac高表达细胞周期基因，TRM和MDM标记基因。

为了确定Mixed_mac的转录状态，研究人员对Mixed_mac进行了轨迹分析，进一步将Mixed_mac分成了倾向于高表达TRM标记基因（FABP4、MARCO、INHBA）的FABP4^hi pro亚群和倾向于高表达一个MDM标记基因（SPP1）的SPP1^hi pro亚群。也就是说，研究人员在本研究中定义了4个不同的巨噬细胞亚型。

巨噬细胞分类

对以上4个巨噬细胞群进一步分析显示，与正常肺组织相比，肿瘤组织中TRM较少，MDM的数量较多，而FABP4^hi pro与TRM分布情况类似，SPP1^hi pro与MDM在4种组织中的分布情况类似。

根据轨迹分析结果、骨髓细胞的UMAP图以及4种巨噬细胞的分布情况，研究人员发现，FABP4^hi pro可以产生新的TRM，同样地，研究人员推测SPP1^hi pro也可以产生MDM。

不过，既往研究显示，只有单核细胞能产生MDM。为了验证以上推测，研究人员对MDM、单核细胞、SPP1^hi pro进行了轨迹分析，结果证实了，SPP1^hi pro是除单细胞以外另一个重要的MDM来源。

轨迹分析

由于SPP1^hi pro多集中在肿瘤组织中，尤其是在从不吸烟者的肺腺癌肿瘤组织中。因此，研究人员认为，SPP1^hi pro产生的MDM促进了不吸烟者的肺腺癌的进展。

因为巨噬细胞本身具有可塑性，可分化成抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞和促进肿瘤进展的M2型巨噬细胞。

在本研究中，研究人员对M1和M2型巨噬细胞相关基因进行标记后发现，与正常组织相比，肿瘤组织中TRM和MDM均表现出M1型巨噬细胞标记基因表达下调，M2型巨噬细胞标记基因表达上调的现象，这说明在肺腺癌的肿瘤微环境中，TRM和MDM具有免疫抑制特性。

此外，研究人员还发现，与tS相比，tNS中M2型巨噬细胞标记基因表达上调的现象更明显，这说明从不吸烟者的肺腺癌免疫微环境中，TRM和MDM发挥了更强的免疫抑制作用。

由于不吸烟者肺腺癌对抗PD-L1/PD-1治疗不敏感，因此，找到一个合适且理想的免疫检查点很有必要。

于是，研究人员检查了不同细胞类型中免疫检查点的表达，结果发现，与PD-L1相比，CD47在癌细胞上的表达要高得多，同时CD47配体SIRPA在巨噬细胞亚群中也出现了高表达现象。更重要的是，与吸烟者相比，从不吸烟者的肺腺癌中的癌细胞有更高的CD47表达。

靶点筛选

癌细胞中MHC-I分子表达较低的肿瘤对抗CD47治疗更敏感，研究人员比较了tNS和tS之间MHC-I分子的表达。结果发现，tNS的MHC-I分子表达更低，这意味着从不吸烟者的肺腺癌更容易从抗CD47免疫治疗中获益。

总的来说，该研究为我们提供了关于癌细胞和免疫细胞多样性的深入认识，以及在单细胞层面上，不吸烟者的肺腺癌和吸烟者的肺腺癌在肿瘤免疫微环境上的差异。

参考文献：

[1]Luo W, Zeng Z, Jin Y, Yang L, Fan T, Wang Z, Pan Y, Yang Y, Yao M, Li Y, Xiao X, Wang G, Wang C, Chang S, Che G, Zhang L, Li Y, Peng Y, Li W. Distinct immune microenvironment of lung adenocarcinoma in never-smokers from smokers. Cell Rep Med. 2023 Jun 20;4(6):101078. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101078. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37301197; PMCID: PMC10313938.

来自： 奇点肿瘤探秘

总有那么几年，我们会感觉父母，甚至于自己，似乎突然衰老了许多，而在此之前，时光似乎是静止的。

这可能不是我们的错觉。

前不久，由中国科学院动物研究所刘光慧，中国科学院北京基因组研究所张维绮和杨运桂，以及衢州市人民医院张峰领衔的研究团队，在《细胞》旗下子刊Med发表重要研究成果[1]。

他们基于由113名健康中国女性组成的队列，首次建立了中国女性的多维衰老标志物景观图，并在此基础上为中国女性构建了一套“衰老时钟”。值得注意的是，他们发现，中国女性在30岁和50岁左右表现出衰老加剧的特征。

中国科学院北京基因组研究所李嘉明、熊沐钊和范艳玲，衢州市人民医院傅向红，以及北京邮电大学董辰是论文的共同第一作者。

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研究人员首先在浙江省衢州市招募了113名年龄在20-66岁之间的健康中国女性受试者，不同年龄层的人数基本相近。

所有受试者入组后，研究人员收集了她们的体检结果、血液和粪便标本（体检前一天食物相同），用于多组学数据分析。在体检的同一天，他们还采集了受试者的面部图像，以获得她们的面部年龄。

具体来说，体检测量的项目包括BMI、腰围、臀围、血压、心肺功能和骨密度等175个，以及五项动作能力测试。围绕血液的检查包括血脂、激素和肝功能等指标，还有端粒长度、血浆蛋白质组学和代谢组学特征等数据。粪便样本主要检测肠道微生物群的组成。

研究流程图

初步分析结果显示，年龄越大五项动作能力测试得分越低。此外，脂质代谢（胆固醇等）、血液激素水平（促卵泡激素和促黄体生成素）和组织功能（肝、肺、骨骼和肌肉）与衰老密切相关。

从外周血单个核细胞（PBMC）的转录组数据来看，有356个基因与年龄正相关，1372个基因与年龄负相关，表现为幼稚T细胞日渐减少，细胞毒性免疫细胞日渐积累。

PBMC随年龄的变化

血浆蛋白质的分析数据显示，119种蛋白随年龄增长而增加，148种蛋白质随年龄增长而减少，其中三分之一的衰老相关累积蛋白来自肝脏，而五分之一的衰老相关减少蛋白由肌肉分泌。

蛋白组随年龄的变化

此外，分别有99和46种代谢物与年龄呈正相关和负相关。让人意外的是，与其他类型的标志物相比，肠道微生物群的组成与年龄的相关性似乎较低。

接下来，研究人员基于上述数据，构建了一套多维衰老“时钟”，它们分别是表型年龄、转录年龄、蛋白年龄、代谢年龄和复合年龄，以及激素年龄、免疫年龄和脂质年龄。其中，复合年龄和面部年龄在预测日历年龄方面表现最佳；转录年龄、蛋白年龄和代谢年龄在预测受试者的时序年龄上表现相似。

值得注意的是，复合年龄与其他所有时钟都高度相关，表明它能够反映异质性衰老过程；然而代谢年龄与蛋白年龄的相关性相对较低，这表明即使在一个人体内，蛋白质组和代谢组的衰老也可能有不同的模式。不出所料的是，免疫系统的免疫年龄和蛋白年龄高度相关。

不同时钟之间的相关性

在分析遗传、环境和生活方式对衰老速度的影响之后，研究人员发现衰老速度与潮热程度和生殖衰老症状呈正相关，而与健康饮食习惯呈负相关。此外，免疫年龄与每周饮茶次数呈负相关，而神经和肌肉的蛋白质年龄与身体疼痛呈正相关。

有趣的是，研究人员还探索了不同时间段衰老的强度。他们发现，在30岁和50岁左右，有两个衰老波峰；巧合的是，这两个波峰也是受试者的生育史和绝经状况的时间点。

具体来说，30岁左右的衰老变化主要体现在代谢水平，表现为脂质增加和类固醇及衍生物减少；50岁左右的女性变化更明显，例如骨密度和肺功能下降，肌肉组织蛋白质锐减，髓系细胞比例增加等。

衰老的动力学曲线

在研究的最后，研究人员发现，激素替代疗法可以减缓多个衰老时钟的进度，例如激素年龄、蛋白年龄、免疫年龄和代谢年龄，不过表型年龄和面部年龄没有明显地减缓。

激素替代疗法的效果

总的来说，刘光慧/张维绮/张峰/杨运桂团队的这一研究，首次系统地研究了中国女性衰老的特征，让我们对女性的衰老有了更深入的认知。

更重要的是，这个研究为多方面评估衰老干预措施的效果提供了可能性，也提示激素替代疗法或许是衰老干预的潜在策略。

来自： 奇点网

他们试图通过给剖腹产的婴儿涂抹妈妈阴道微生物的方式，重置剖腹产婴儿的微生物群，使其恢复到顺产婴儿的状态。四名剖腹产婴儿的研究数据显示，Clemente真的成功了。

不过，这个研究虽然开创了阴道微生物移植（VMT）的先河，但是没有探索这种做法对婴儿生长发育的长期影响。

七年后的今天，由南方医科大学珠江医院何彦，南方医科大学附属佛山妇幼保健院谢日华，上海交通大学附属第六人民医院陈天璐和西奈山伊坎医学院Jose C. Clemente领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·宿主和微生物》上发表重要研究成果[2]。

这项迄今最大规模的三盲随机对照临床研究首次证实：阴道微生物移植是安全的，而且阴道微生物移植与婴儿的神经发育情况改善有关。此外，他们还发现阴道微生物移植明显加速了剖腹产婴儿肠道微生物的成熟，并在出生后42天内调节了某些粪便代谢物的水平和代谢功能。

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剖腹产的诞生挽救了无数产妇和新生儿的生命，但也带来了一些不可忽视的问题。

流行病学研究发现，剖腹产与后代不良健康结局的风险增加有关，包括神经发育障碍、免疫和代谢性疾病等。其中一个重要原因就是剖腹产婴儿没有暴露于母亲阴道微生物群。

已经有大量基于人群或动物的研究表明，生命早期的共生微生物对宿主免疫和神经发育起着至关重要的作用。因此，如何恢复剖腹产婴儿的微生物群，并给他们带来健康益处，成为临床医生们关注的重点问题。

Clemente是最早开始阴道微生物移植的科学家，正如文章开头提到的，他在7年前开展的研究，证明了阴道微生物移植恢复剖腹产婴儿微生物群的可行性。后续的小鼠研究也发现，阴道微生物移植会影响小鼠的生长、免疫和大脑发育，表明阴道微生物移植在改善后代健康状况方面存在潜力。

然而，由于没有盲法随机对照试验（RCTs）的临床证据，阴道微生物移植的安全性和有效性一直存在较大争议。何彦等人发起的这个三盲RCTs研究，填补了这一领域的研究空白，有望将阴道微生物移植的研究推上正轨。

研究人员在南方医科大学第七附属医院共筛选了87名计划进行剖腹产的孕妇，其中76名孕妇随机分配到阴道微生物移植组（n=35）或对照组（n=41）。研究的安全结局包括出生后42天内的不良事件（AEs）和严重AEs（SAEs）。主要研究终点是出生后6个月的婴儿神经发育情况，由年龄和阶段调查表第三版（ASQ-3）总分衡量。

在研究期间，他们完成了对68名婴儿（阴道微生物移植组32名，对照组36名）出生后42天的微生物组和代谢组采样和分析；并使用ASQ-3获得了46名婴儿（阴道微生物移植组21名，对照组25名）3个月的神经发育数据和57名婴儿（阴道微生物移植组28名，对照组29名）6个月的神经发育数据。

研究流程示意图

首先是在安全性方面。在出生后的前42天，68名剖腹产婴儿中共发生了9例不良事件（13.2%）。在这些不良事件中，4例发生在阴道微生物移植组（12.5%），5例发生在对照组（13.9%），两组的不良事件发生率相似（P>0.999），没有严重不良事件发生。

最常见的不良事件是轻微的皮肤病，包括丘疹（阴道微生物移植组2例，对照组2例）、红斑（阴道微生物移植组1例，对照组1例）等。不过这些不良事件都较轻，婴儿很快就恢复了。

在研究中，没有给任何出现不良事件的婴儿使用抗生素或抗病毒药物，也没有婴儿因不良事件而退出试验。总的来说，与对照组相比，阴道微生物移植没有增加不良事件的风险。

不良事件发生情况

婴儿神经发育情况的研究结果，让人眼前一亮。

研究使用的ASQ-3问卷包括五个子领域：交流、大运动、精细运动、解决问题和个人社会技能。研究结果显示，阴道微生物移植组3个月时的ASQ-3总分明显高于对照组（P=0.022）。

到6个月时，阴道微生物移植组的ASQ-3总分增加了10.09%，明显高于对照组（P=0.014）。即使在调整胎龄、母亲年龄、母亲受教育水平、家庭人均月收入、婴儿性别、婴儿出生体重和出生后42天内的喂养方式等因素之后，阴道微生物移植组的ASQ-3总分仍然明显高于对照组。

3个月和6个月时的ASQ-3评分

在后续的研究中，研究人员还探索了阴道微生物移植对婴儿肠道微生物的影响，研究结果显示，与对照组相比，阴道微生物移植组婴儿的肠道微生物成熟的更快，而且与自然分娩婴儿更接近。此外，肠道微生物更快的成熟速度与更高的ASQ-3得分明显相关（p=0.008），这也与前面的研究结论相一致。

肠道代谢物分析显示，与对照组相比，阴道微生物移植组的肠道代谢组倾向于与自然分娩组聚集在一起。基于大量的研究数据，研究人员推测，阴道微生物移植可能是通过调节特定的肠道微生物菌属和代谢物来影响神经发育。

总的来说，这项迄今最大规模的三盲RCT研究首次证实，移植阴道微生物对剖腹产婴儿来说是安全的，而且与剖腹产婴儿的神经发育改善有关。不过，背后的机制有待进一步探索。

需要提醒大家的是，对于确实需要剖腹产的孕妈来说，这个早期研究并不能成为给婴儿移植阴道微生物的强有力证据。在接受《自然》杂志采访时，何彦认为他们这个研究是有价值的，但是现阶段并没有实际的临床意义[3]。这个研究的价值在于，它让研究人员更有信心开展更大规模/更长时间的临床探索，以了解阴道微生物移植是否可以降低与剖腹产相关的疾病的发生风险。

期待后续的研究结果。希望剖腹产之后的这种简单干预方式，可以降低一些疾病的发生风险。

参考文献：

[1].Dominguez-Bello MG, De Jesus-Laboy KM, Shen N, et al. Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nat Med. 2016;22(3):250-253. doi:10.1038/nm.4039

[2].Lepeng Zhou, Wen Qiu, Jie Wang, et al. Effects of vaginal microbiota transfer on the neurodevelopment and microbiome of cesarean-born infants: A blinded randomized controlled trial. Cell Host Microbe. 2023. doi:10.1016/j.chom.2023.05.022

[3].https://www.nature.com/articles/d41586-023-01972-4

来自： 奇点网

他们发现乳腺癌或肺癌细胞分泌的外囊泡，会远程奔赴骨髓，重塑骨髓微环境，导致造血干细胞往髓源免疫抑制性细胞的方向分化，造成全身性的免疫抑制[1]。

他们不仅揭示了详细的分子机制，还基于人体数据发现：肺癌和乳腺癌对骨髓的影响非常持久，甚至在肿瘤切除后的第40周仍存在[1]。他们认为，这种持久的免疫抑制现象在一定程度上也解释了为何有些患者术后会复发。

让人欣喜的是，他们还找到了破除肿瘤持久免疫抑制、加速患者免疫恢复的方法。贝勒医学院郝晓鑫和沈一超为论文的共同第一作者。

论文首页截图

在免疫治疗时代，大家对肿瘤的免疫抑制都不陌生了。

近年来，科学家逐渐发现，肿瘤对免疫细胞的打压不仅限于肿瘤内。2018年，宾夕法尼亚大学的华人科学家Xu Xiaowei和Guo Wei团队发现，癌细胞会释放携带PD-L1的外泌体，远程压制全身T细胞[2]；一年后，加州大学旧金山分校Robert Blelloch教授团队，又在肿瘤引流淋巴结和脾脏中发现了携带PD-L1的肿瘤外泌体[3]。

这些研究都是围绕PD-1/PD-L1这条通路，寻找肿瘤造成系统性免疫抑制的原因。张翔团队一直专注于癌症的骨转移以及癌症微环境。他们2021年发表的一项研究成果显示，早期的骨转移可上调乳腺癌细胞的干性特征，进而赋予这些癌细胞更强的转移能力[4]。

这一次，张翔团队将研究重点放在了骨髓来源的免疫抑制细胞上。

众所周知，肿瘤微环境中聚集了大量的髓源免疫抑制细胞。究其背后原因，主要是在肿瘤的影响下，骨髓的造血功能偏向于髓系，进而导致骨髓系细胞的积累[5]。然而，肿瘤究竟是如何远距离调控骨髓的分化方向，以及这种影响究竟有多持久，目前仍知之甚少。

张翔团队首先研究了7种乳腺癌模型和1种肺癌模型对骨髓造血的影响，发现肺癌细胞系（LLC）和富集中性粒细胞的乳腺癌亚型（例如PyMT-N）对小鼠的骨髓和外周血中髓系细胞的影响较大，因此以LLC和PyMT-N为研究对象，探索了癌细胞对骨髓的影响。

我们都知道，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的分化受到周围环境的严格调控。然而，在PyMT-N和LLC小鼠模型中，张翔团队发现造血干细胞错位，没有待在它该待位置，而且它的位置被CD41阴性的粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs）入侵，甚至完全被CD41阴性GMP取代。基于此，他们认为，这种现象就是异常造血的根源。

CD41阴性GMP的分布（黄色箭头）

至于CD41阴性GMP大规模扩张的机制，张翔团队也做了深入的研究。

简单来说，癌细胞释放的含HTRA1外囊泡进入骨髓之后，会被骨祖细胞（OPs）吞噬，导致骨祖细胞的MMP-13表达上调，骨祖细胞的成骨分化和增殖同时增加，破坏骨髓微环境，导致造血干细胞分化成CD41阴性GMP和髓细胞过度产生。

机制示意图

值得注意的是，张翔团队注意到，即使在PyMT-N或LLC形成的肿瘤体积小于0.2cm³的时候，也能观察到骨祖细胞的扩张。在肿瘤体积为0.2-0.3cm³时，就能观察到骨髓中存在CD41阴性GMP的扩张。

这说明，在肿瘤的早期，癌细胞就开始远程调控骨髓微环境，制造全身免疫抑制。

在肿瘤很小的时候，影响就产生了

让人感到毛骨悚然的是，肿瘤对骨髓的这种影响不仅早，而且能持续很久，哪怕肿瘤已经被切除。

张翔团队发现，即使是在小鼠接收手术切除肿瘤的45天之后，编码MMP-13的Mmp13基因仍然是骨祖细胞中上调最多的基因，而且短期造血干细胞（ST-HSCs）、多潜能祖细胞（MPPs）、GMPs和中性粒细胞仍然明显高于无瘤小鼠。

为了了解癌症患者体内是否存在类似的情况，张翔团队分析了临床样本的数据，发现与非癌症受试者相比，癌症患者（切除前）的中性粒细胞和单核细胞有所增加。让人震惊的是，乳腺癌和女性肺癌患者的中性粒细胞和单核细胞水平在肿瘤切除后长达40周的时间里处于较高的水平，不过髓系细胞没有升高；而且这种持久的效果在女性肺癌患者中似乎更为明显。

不难看出，肿瘤对骨髓微环境的破坏，不仅深刻，而且持久。

人体数据呼应小鼠研究

张翔团队既然发现了这个现象，就不可能眼睁睁看着肿瘤为非作歹而无动于衷。

好消息是，他们发现术后用MMP-13抑制剂（CL-82198）干预，就可以恢复抗肿瘤免疫。在与免疫检查点抑制剂联用的情况下，可以降低自发性肺转移发生率，并明显改善肿瘤切除后小鼠的生存率。

小鼠的复发转移和生存都改善了

“我们的发现提出了一种新的治疗方式，与目前的策略非常不同。它不是针对癌细胞，也不是针对T细胞，它是针对整个机体。这种方式试图消除肿瘤投在整个免疫系统上的阴影。”张翔说[6]。

鉴于转移复发是癌症患者的主要死亡原因，期待张翔团队在这个研究的基础上，取得更大的突破。

参考文献：

[1].Hao X, Shen Y, Chen N, et al. Osteoprogenitor-GMP crosstalk underpins solid tumor-induced systemic immunosuppression and persists after tumor removal. Cell Stem Cell. 2023;30(5):648-664.e8. doi:10.1016/j.stem.2023.04.005

[2].Chen G, Huang AC, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature. 2018;560(7718):382-386. doi:10.1038/s41586-018-0392-8

[3].Poggio M, Hu T, Pai CC, et al. Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory. Cell. 2019;177(2):414-427.e13. doi:10.1016/j.cell.2019.02.016

[4].Zhang W, Bado IL, Hu J, et al. The bone microenvironment invigorates metastatic seeds for further dissemination. Cell. 2021;184(9):2471-2486.e20. doi:10.1016/j.cell.2021.03.011

[5].Veglia F, Perego M, Gabrilovich D. Myeloid-derived suppressor cells coming of age. Nat Immunol. 2018;19(2):108-119. doi:10.1038/s41590-017-0022-x

[6].https://www.bcm.edu/news/breast-cancer-tumors-disrupt-the-immune-system-remotely-favoring-their-own-growth

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今天也是兢兢业业工作的一天呢！打工总是让人身心俱疲，又无可奈何。工作一段时间后，这个脑瓜子啊就是转不动了，还会不自觉地拿出手机看看八卦买买东西，总之一切需要动脑的事情，退！退！退！

但是这样放松一下真的非常管用！马上就能元气满满继续打工。所以，奇点糕举手提问：有没有一种可能，上班摸鱼、下班买买买是为了更好地工作？

近期，巴黎大脑研究所Mathias Pessiglione团队从神经代谢的角度提供了一种可能的解释，并在《当代生物学》上发表了重要研究成果，他们发现，认知疲劳产生的机制可能与大脑代谢改变有关[1]。

对此，Mathias Pessiglione团队深入研究后发现，用脑过程中产生的“代谢废物”谷氨酸会堆积在大脑中负责认知控制的区域，外侧前额叶皮层（lPFC），导致激活lPFC所需的“成本”增加，从而引发认知疲劳。

大脑“累了”难道会硬撑吗？NO！其实你那机智的脑瓜子早就在琢磨怎么给自己减压了，比如引诱你进行一些无需努力或等待的“低成本”快乐行为。

近日，来自瑞典斯德哥尔摩大学分子生物科学系以及分子感染医学中心（NIMS）的副教授Nelson O Gekara及团队在《免疫》杂志发表了一篇文章[1]。

他们发现，肠道菌群释放的膜泡可以通过血液循环到达不同器官并与宿主细胞融合，膜泡中的DNA片段通过激活胞浆cGAS-STING-IFN-I轴提高宿主体内I型干扰素的水平，起到防范病毒入侵以及加快肺部或系统性病毒感染清除的作用，而抗生素的使用会大量降低肠道菌群的生物量和多样性，使得I型干扰素水平无法维持，增加宿主对病毒的易感性。

图1. 文章封面截图

肠道菌群对我们身体健康所做的一个重要贡献就是抵御食物或其他来源的病原体的定植。俗话说不干不净，吃了没病，现在更科学的解释是肠道菌群阻止了病原微生物和肠道上皮细胞接触的机会，或抑制了病原微生物的繁殖，使得它们还没来得及搞破坏就已经被人体排泄出去。

肠道菌群抑制病原细菌的机制研究的相对充分一些，比如竞争代谢产物、分泌针对病原菌的毒素，或者上调宿主细胞的免疫杀伤功能[2]，更快消灭病原菌。很多特定的菌株还被应用于治疗或预防沙门氏菌和艰难梭菌的感染，进入了临床试验阶段。但肠道菌群对病毒感染的防治作用及其机制还不明确。

于是Nelson O Gekara及其团队通过体内体外实验试图回答肠道菌群的完整性是否影响宿主对病毒感染的抗性。实验使用了I型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染小鼠模型，分别通过滴鼻和腹腔注射诱导肺部感染和系统性感染。

其中一组小鼠在感染前通过饮用水口服了两周氨苄青霉素、新霉素和万古霉素，对小鼠粪便样品进行16S rRNA 测序结果显示，服用抗生素的小鼠肠道菌群几乎被 “清零” ，尤其是曾经占主导的拟杆菌门和变形菌门几乎全部消失。而这些服用抗生素的小鼠在感染HSV-1 48小时后肺部和腹部的病毒载量都显著高于未服用抗生素的对照组，并且小鼠体温的下降和疾病的评分也显著高于对照组。说明抗生素对肠道菌群的破坏与宿主对HSV-1易感性增加存在关联。

图2. 抗生素服用后肠道菌群组分的变化以及HSV-1感染后不同部位的病毒载量

人体抗病毒最重要细胞因子之一就是I型干扰素[3]，这一细胞因子在没有感染的情况下通常处于较低的水平，当病毒入侵时则会快速启动响应，激活各类免疫细胞清除病毒。那么抗生素的服用对体内I型干扰素的基础水平有无影响呢？

实验使用了带有特定荧光标记Ifnb1基因的小鼠，分别令其口服抗生素或仅饮用水，发现服用抗生素的小鼠Ifnb1的表达显著下降。除此之外，给小鼠服用抗生素后再进行粪菌移植恢复其肠道菌群，短短24小时就使I型干扰素的水平增加到了原有水平。说明这些被抗生素消灭的肠道菌群有着刺激和维持Ifnb1表达的作用。

更重要的是，当科研人员们给干扰素受体基因 （Ifnar^-/-)缺失的小鼠服用了抗生素并感染HSV-1时，这些小鼠与未服用抗生素的对照组Ifnar^-/-小鼠的肺部和血液中的病毒载量并无差异，并且都高于野生型小鼠。这样看来，I型干扰素的下降是服用抗生素导致病毒蔓延的重要原因之一。

图3. 服用抗生素前后以及粪菌转移前后I型干扰素的水平

那么肠道菌群究竟是如何刺激宿主细胞表达并维持相对较高水平的I型干扰素呢？

诱导I型干扰素表达的通路有TLR-Myd88，RIR-IPS1/MAVS，cGAS-STING[4-6]，可以识别细胞内和细胞外的多种细菌产物，如脂多糖（LPS）或RNA、DNA片段。科研人员们分别构建了不同的基因敲除小鼠，发现在STING基因缺失的小鼠中I型干扰素的表达量最低，而缺失TLR信号通路的小鼠I型干扰素的表达则不受影响，说明肠道菌群对I型干扰素的上调依赖于STING通路而非TLR通路。

接着，科研人员们用肠道菌群中常见的大肠杆菌与小鼠骨髓来源的巨噬细胞进行共培养，发现即使大肠杆菌不与细胞接触同样能够上调I型干扰素的表达，而STING缺失小鼠的巨噬细胞不论是否与细菌接触，I型干扰素的表达都远远低于野生型小鼠。这些结果表明大肠杆菌分泌的某些产物通过STING激活了I型干扰素。

图4. 大肠杆菌与BMDM共培养不同条件下对I型干扰素的激活效果

科研人员们分离了大肠杆菌分泌的膜泡（MVs）并通过腹腔注射到小鼠体内，两周后再感染HSV-1，发现膜泡能够上调I型干扰素水平，降低病毒载量。而且这些膜泡中的DNA正是通过cGAS-STING通路启动了I型干扰素的表达，当膜泡结构被破坏或宿主细胞缺失cGAS或STING，这一抗病毒感染的保护效果均会缺失。注入肠道菌群中常见的其他细菌的膜泡同样能起到这样的作用。

最后，科研人员们在小鼠的粪便以及血液中均分离到了细菌膜泡，并对其中的DNA进行了测序，发现膜泡的来源包含厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门、放线菌门等众多的常见肠道菌群成分。总结下来，多种肠道细菌可以释放膜泡到血液中，膜泡游走至不同的器官与宿主细胞膜融合，其中的DNA通过cGAS-STING通路激活IFN-I的表达，当有病毒入侵时可以快速响应并启动其他免疫细胞的抗病毒作用。

图5. 文章结论总结

虽然菌群仅存在于肠腔，但他们分泌的膜泡包含的信号分子却可以遍布全身各处，除了STING信号通路外还会作用于哪些受体和下游通路呢？除了调节宿主抗病毒的能力，是否也与自身免疫性疾病等其他疾病相关呢？

作为一种终末分化的不分裂的细胞，神经元真的不会衰老吗？既往有研究发现阿尔茨海默病（AD）患者的神经元表现出一些类似衰老的表型，但是并未引起重视[1,2]。

近些年的研究发现，即使是未分化的细胞，也存在细胞衰老的特征[3]。这使得人们对神经元是否会发生衰老感到好奇，如果神经元发生衰老，那么它与神经退行性疾病之间是否有联系呢？

近期，由索尔克生物研究所Jerome Mertens，Fred H. Gage以及Joseph R. Herdy领衔的研究团队在著名学术期刊《细胞·干细胞》上发表研究成果[4]，他们发现，AD患者的神经元表现出一系列衰老的特征，并且具有促炎的衰老相关分泌表型（SASP），这会引起AD的典型病理特征——星形胶质细胞增生。这也代表，神经元的衰老可能是AD的一个重要特征，或能促进AD的进展。

更为重要的是，他们的发现表明靶向衰老神经元的疗法可能是预防或者治疗AD的一种有效策略。

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为了探究神经元是否也存在衰老现象以及它的衰老是否与AD有关，研究团队收集了AD患者以及认知正常人群的尸检样本，检测其中衰老细胞特异性标志基因CDKN2A（编码p16INK4a和p14ARF）的表达。

他们发现，在富含神经元的前额皮质区（PCx），AD患者CDKN2A mRNA水平显著高于正常人，而在神经元密度较低的额叶白质区（FWM）则没有显著区别。

为了进一步探究PCx区域CDKN2A mRNA水平增加是否由于神经元上CDKN2A表达增加所致，研究团队收集了AD患者以及正常人的PCx组织进行了免疫荧光染色。结果显示，AD患者的p16阳性神经元比正常人更多，并且p16阳性的神经元有相互聚集的趋势。

这些数据表明，AD患者的PCx区域衰老的神经元比例更高，且可能具有“旁观者效应”（即衰老细胞可能会诱导周围的细胞也发生衰老）。

AD患者大脑中衰老神经元的比例增加

接下来，研究团队借助体外诱导神经元（iNs）探究AD患者的神经元是否具备衰老相关的转录组以及表观遗传特征。他们发现，相比于正常人来源的iNs，AD患者来源的iNs（以下简称AD iNs）会高表达衰老相关基因（CDKN2A、MMP3、CXCL8、CXCL5、CDKN1C和IL-6）。同时，ATAC-seq结果显示，AD iNs中这些衰老相关基因的染色质开放程度显著增加，这与其表达上调是一致的。

这些数据表明，AD患者的神经元具有衰老相关的转录以及表观遗传特征。

AD 神经元转录组和表观基因组的衰老变化

上述的结果初步表明AD iNs可能具有类似AD患者神经元的衰老特征，为了更进一步确认这个发现，研究团队使用毛细管蛋白质印记、免疫荧光和流式细胞术等技术手段检测iNs中的衰老表征。

结果显示，AD iNs中衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶蛋白水平显著升高，并且细胞核增大。这表明来自AD患者的iNs确实具有明显的衰老特征。

因此研究团队以iNs为实验材料，使用单细胞转录组测序技术进一步分析衰老神经元的分子表型。结果显示在AD iNs中，有氧呼吸、神经递质合成等相关的基因明显下调，而SASP相关基因有明显的富集，这表明衰老神经元可能会触发AD中的促炎级联反应。

AD患者来源的iNs具有明显的衰老特征并上调SASP相关基因表达水平

少数衰老细胞可通过旁分泌促炎性SASP分子对组织稳态产生巨大影响，而反应性星形胶质细胞增生现在被广泛认为是AD的决定性病理特征之一[5]。鉴于上述研究结果已经表明衰老的神经元上调SASP相关基因的表达，研究团队想知道AD患者的衰老神经元是否会分泌SASP相关分子并诱导星形胶质细胞增生。

为了探究这个问题，研究团队收集了AD患者和正常人的iNs培养上清，用来培养原代人类星形胶质细胞。结果显示，AD iNs会引起星形胶质细胞过度激活与增殖，同时还使其具有AD患者大脑星形胶质细胞的转录特征。

同时，经过AD iNs培养上清处理的星形胶质细胞中衰老标志物的水平也有上升，表明衰老的神经元可以通过SASP引起星形胶质细胞增生与衰老。

衰老神经元通过分泌SASP相关分子诱导星形胶质细胞增生与衰老

已有的研究表明，特定的药物组合可以清除衰老细胞。那么使用这些药物是否能够清除衰老的神经元呢？

研究团队使用衰老靶向药物组合达沙替尼和槲皮素（D+Q）处理AD患者以及正常人的iNs，发现D+Q可以有效清除AD iNs中的衰老神经元，将p16阳性率降低至正常人iNs同等水平。这表明使用靶向衰老细胞的药物可以有效清除AD相关衰老神经元。

衰老神经元可以被抗衰老药物组合去除

总的来说，这项研究成果表明，AD患者的大脑神经元衰老水平更高，并且衰老的神经元具有SASP表型，可以引起AD的典型病理——星形胶质细胞增生。更为重要的是，这项研究还表明，衰老的神经元可以被抗衰老药物组合清除，这预示着我们或许可以通过特定药物组合清除大脑中的衰老神经元，进而预防或减缓AD。

参考文献：

1.Lars Ro¨ del, T.A., Gartner, U., Holzer, M., and Holzer, M. (1996). € Expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p16 in Alzheimer’s disease. Neuroreport 7, 3047–3050. https://doi.org/10.1097/00001756199611250-00050

2. McShea, A., Harris, P.L., Webster, K.R., Wahl, A.F., and Smith, M.A.(1997). Abnormal expression of the cell cycle regulators P16 and CDK4 in Alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 150, 1933–1939.

3. Paramos-de-Carvalho, D., Martins, I., Cristo´ va o, A.M., Dias, A.F., NevesSilva, D., Pereira, T., Chapela, D., Farinho, A., Jacinto, A., and Sau´ de, L (2021). Targeting senescent cells improves functional recovery after spinal cord injury. Cell Rep. 36, 109334. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109334

4. Herdy JR, Traxler L, Agarwal RK, et al. Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell. 2022;29(12):1637-1652.e6. doi:10.1016/j.stem.2022.11.010

5. Farr, J.N., Fraser, D.G., Wang, H., Jaehn, K., Ogrodnik, M.B., Weivoda M.M., Drake, M.T., Tchkonia, T., LeBrasseur, N.K., Kirkland, J.L., et al (2016). Identification of Senescent Cells in the Bone Microenvironment J. Bone Miner. Res. 31, 1920–1929. https://doi.org/10.1002/jbmr.2892.

来自： 奇点神思