AD是一种年龄依赖性的神经退行性疾病，主要在老年人中引起痴呆，伴随认知障碍、记忆失衡和行为异常等症状。全球目前确诊的AD患者超过5000万人，随着老龄化社会的到来，预计2050年这一数字将大幅增加到1.52亿人。流行病学调查显示，女性阿兹海默病患者数量为男性患者2倍，但是此前造成该现象的原因一直不明确。

AD病理现象极其复杂，大脑组织检查结果表明，AD患者普遍存在脑神经细胞外大量β-淀粉样蛋白(Aβ) 沉积形成的老年斑、Tau蛋白异常磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结(NFTs)、神经元丢失、神经营养不良、突触丢失等病理现象，但相关发病机制尚不明确。

叶克强团队多年来一直致力于神经退行性疾病发病机制、早期诊断与药物开发的研究，在系统总结了团队上百篇前沿学术论文成果基础上，提出原创性理论：C/EBPβ/AEP神经信号通路的激活是导致神经退行性疾病的核心推动因素。这一理论涵盖了前人提出的各种AD主要致病假说，如Aβ和Tau蛋白假说、长期慢性炎症等，且在生物学时间上更早期和系统原理上更上游。

基于该理论，叶克强团队对绝经前后女性体内浓度差异急剧变化的荷尔蒙物质进行研究，并试验了何种荷尔蒙可选择性的激活C/EBPβ/AEP通路。终于，他们发现了FSH这一重要的致病性因素。女性在围绝经期，FSH在体内的含量急剧升高至10倍以上，而老年男性体内FSH的水平较年前时增高3倍左右。急剧增高的FSH与神经元表面的FSH受体（FSHR）结合后激活C/EBPβ/AEP通路，进而引发Aβ增加，Tau病理改变，从而导致AD产生。

研究团队主要从四种不同的角度和方式进行了研究验证：将FSH特异性抗体（FSH-AB）腹腔注射至卵巢切除的AD小鼠（模拟女性绝经的动物模型）体内，阻断FSH的作用后，使得下游C/EBPβ/AEP通路无法被有效激活，从而降低了小鼠的病理行为且认知水平得到一定程度的恢复；将AD小鼠模型神经元中的FSHR基因敲除，使FSH不能与受体结合进而无法激活该通路，此举可减轻摘除卵巢后的AD小鼠病理症状和加强记忆恢复；在AD小鼠模型把C/EBPβ敲除，抑制C/EBPβ/AEP通路，可降低卵巢切除的小鼠AD的病理改变；给予AD模型小鼠注射外源性FSH，发现FSH雌性、雄性鼠中均加速了AD相关的病理改变形成。以上结果均表明，确是由于女性围绝经期体内FSH急剧升高（和男性有显著差异），与受体（FSHR）结合后激活特定通路C/EBPβ/AEP，从而导致女性易感AD。

下一步将针对特定风险基因如ApoE4与FSH的关系进行机制层面的深入研究，以解释为什么ApoE4女性携带者更容易患病。目前。针对FSH的特异性抗体正在临床前研究，以期不久实现对AD的全新治疗策略。

该研究合作者为美国纽约西奈山医学院教授Mone Zaidi。文章第一作者熊婧现任武汉大学人民医院神经内科副主任医师，共同第一作者Seong Su Kang现任埃默里大学大学助理教授。

FSH抗体治疗可以减轻卵巢切除后AD小鼠的AD相关病理改变及认知功能下降

FSHR基因敲除后降低卵巢切除引起的C/EBPβ/AEP通路活性及海马神经元损伤

外源性FSH引起C/EBPβ/AEP途径激活，Aβ和p-Tau增加

这一研究强调了健康的睡眠模式对于缓解阿尔茨海默病的一些症状可能很重要。

在阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样蛋白Aβ42在细胞外沉积形成斑块是一个明显的特征。这种有毒蛋白会导致神经炎症和神经元死亡，被认为是阿尔茨海默病发生和进展的一个重要原因。

正常情况下，大脑中有专门负责寻找和清理“垃圾”的免疫细胞，也就是被称为“小胶质细胞”的巨噬细胞，它们会通过“吞噬”作用清除Aβ42。但研究人员发现，免疫细胞对Aβ42的清除受到昼夜节律的调节；生物钟被打乱，则会影响免疫细胞的“胃口”。

研究团队采用蛋白质组学、转录组学等方法对这些具有吞噬作用的免疫细胞展开了详细的分析，观察到其中有些蛋白酶的表达量在一天24小时里有着稳定的高低起伏。而这些酶影响了蛋白聚糖（proteoglycan）的合成与维持，包括细胞表面的两种蛋白聚糖，即硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

这一现象引起了研究人员的注意，因为通过先前的研究他们得知，HSPG和CSPG这两种蛋白聚糖参与调节Aβ42的清除。那么，在昼夜节律与阿尔茨海默病之间，这些细胞表面的蛋白聚糖会是一个重要环节吗？

为了验证这一想法，研究人员通过一系列实验测量了两种蛋白聚糖的水平。实验证实，在昼夜节律周期正常的巨噬细胞表面，HSPG和CSPG的表达水平随昼夜节律出现了周期振荡。

更关键的是，当这些蛋白聚糖的产生处于一天中的最低水平时，Aβ42的清除率达到峰值。相反，当细胞表面存在大量蛋白聚糖时，巨噬细胞就会不去吞噬Aβ42。

▲昼夜节律对于免疫细胞清除大脑中与疾病相关的蛋白非常重要（图片来源：参考资料[2]；Credit：Rensselaer Polytechnic Institute）

这项研究的发现也为潜在的阿尔茨海默病疗法开辟了一条道路。实验结果表明，细胞表面的两种蛋白聚糖抑制了Aβ42的清除。利用这种关系可以开发新的疗法来促进Aβ42的清除率。“理论上讲，如果我们能提高周期振荡的振幅，也许可以增加Aβ42的清除率，防止它们对大脑的损伤。”研究人员认为。

“昼夜节律与阿尔茨海默之间有着错综复杂的关系，而免疫细胞的昼夜节律调节在其中发挥了重要的作用。”这项研究的主要作者之一、伦斯勒理工学院（Rensselaer Polytechnic Institute）的教授Jennifer Hurley教授总结说，“这告诉我们，健康的睡眠模式对于防止Aβ42在大脑中沉积具有重要作用。”

参考资料：

[1] Gretchen T。 Clark et al。， （2022） Circadian Control of Heparan Sulfate Levels Times Phagocytosis of Amyloid Beta Aggregates。 Plos Genetics Doi： https：//doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994

[2] Clearance of Protein Linked to Alzheimer’s Controlled by Circadian Cycle。 Retrieved Feb。 22， 2022 from https：//news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle

自 药明康德