张女士的案例显示，其丈夫常年在家吸烟导致她基因突变罹患肺癌，医生特别强调”减少二手烟三手烟暴露”的重要性。

2007年《中国控制吸烟报告》显示全国5.4亿人遭受被动吸烟侵害，其中包含1.8亿儿童；2012年《中国吸烟危害健康报告》更揭露全球每6秒就有1名吸烟者死亡，而二手烟每年导致约60万非吸烟者失去生命。

被动吸烟的危害远比人们认知的更深远。当不吸烟者每日吸入二手烟超过15分钟，其肺部遭受的损伤与主动吸烟者无异，尤其对儿童发育中的呼吸系统具有毁灭性影响。

更隐蔽的三手烟危机常被忽视，吸烟后残留在衣物、家具表面的尼古丁等4000余种化学物质，能通过皮肤接触和呼吸持续侵入人体，这些致癌毒素在封闭环境中可存留数月，对满地爬行的婴幼儿形成包围式危害。

医学研究证实，被动吸烟不仅显著提升肺癌风险，更与儿童哮喘、孕妇早产、成人视力退化等健康问题直接关联。

面对无形的健康杀手，科学防护与早期筛查成为关键防线。低剂量螺旋CT作为目前最灵敏的肺癌筛查手段，能捕捉到5毫米以下的微小病灶，使早期肺癌检出率提升至80%以上。

专家建议45岁以上吸烟者、长期接触二手烟的高危人群每年定期检查，通过早诊早治将五年生存率从晚期患者的不足20%提升至80%。这则沉痛的现实案例犹如一记警钟，提醒每个家庭建立无烟环境的必要性——开窗通风无法消除三手烟残留，唯有彻底远离烟草污染，才能真正守护所爱之人的生命健康。

从全球范围看，癌症的发病率和死亡率存在性别差异。

乳腺癌是女性最常罹患的癌症，也是女性因癌症死亡的首要原因。

肺癌则是男性最常罹患的癌症，也是男性因癌症死亡的首要原因。

根据此前一份国内调查显示，在中国死亡率最高的五种癌症，分别是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌，肺癌同样是位列榜首，且增长速度最快。

世卫的报告预测，2050年，全球新增癌症病例将超过3500万例，比2022年增加77%。

造成全球癌症负担日益加重的因素有许多，包括人口老龄化和人口增长，也与癌症风险因素的变化有关，其中一些癌症风险因素与社会经济发展相关。

吸烟、饮酒以及肥胖是癌症发病率上升的关键因素，空气污染仍然是主要的环境风险因素。

自 快科技

之前的研究显示，不吸烟者的肺癌和吸烟者的肺癌是不同的，如不吸烟者中EGFR、ERBB2、ALK和ROS1突变更常见，肿瘤突变负荷（TMB）水平更低等等，这些基因组上的不同也解释了不吸烟者的肺癌预后更好的原因。

不过，也有不少研究发现，不吸烟者的肺癌对抗PD-1/PD-L1免疫治疗反应较差，这提示，不吸烟者的肺癌肿瘤微环境可能与吸烟者的肺癌不同。对不吸烟者的肺癌肿瘤微环境的深入探究或可有助于这部分肺癌患者实现精准治疗。

近期，四川大学华西医院李为民/彭勇团队就利用单细胞测序，揭示了吸烟和从不吸烟的肺腺癌患者在肿瘤分子特征和肿瘤免疫微环境上的差异。

他们发现，吸烟者的肺癌和不吸烟者的肺癌微环境果然不一样，具体来说，对于吸烟者而言，吸烟诱导的肺泡功能障碍会提高肺腺癌的侵袭性；对于不吸烟患者而言，免疫抑制微环境是影响肺腺癌侵袭性的关键。

另外，他们还发现，免疫检查点CD47在不吸烟者的肺腺癌中存在高表达现象，或能作为不吸烟者的肺腺癌的理想治疗靶点。

研究发表在Cell Reports Medicine上。

论文首页截图

我们知道，吸烟是肺癌的危险因素，但在世界范围内，约有25%的肺癌患者一生中的吸烟量少于100支，这种肺癌又被称为不吸烟者肺癌。

不吸烟者的肺癌大多数为肺腺癌，但以往关于肺腺癌的样本多集中在吸烟者身上。

为了更好地了解吸烟者的肺腺癌与不吸烟者的肺腺癌在肿瘤免疫微环境上的差异，研究团队对22例肺腺癌患者（13例不吸烟者和9例吸烟者）的肿瘤标本及远端正常肺组织进行了单细胞RNA测序。

不吸烟者/吸烟者的肿瘤组织和正常肺组织用tNS/tS和nNS/nS表示。

对22例LUAD患者的单细胞测序

研究人员将165753个细胞分成了8种类型，分别为上皮细胞，免疫细胞（T细胞、NK细胞、B细胞、髓系细胞和肥大细胞）和基质细胞（成纤维细胞和内皮细胞）。

整体上看，与正常肺组织相比，肿瘤组织中的NK细胞比例较低，B淋巴细胞的比例较高。且相比于tS，tNS中NK细胞的下降更为明显。研究人员推测，出现这一现象的原因可能是，从不吸烟者肺腺癌的肿瘤微环境不利于NK细胞向肿瘤靠近。

肺腺癌中，细胞分布情况

接下来，研究人员对正常肺组织和肿瘤组织的24965个上皮细胞进行了重新聚类。正常肺组织的上皮细胞被进一步分类为包括I型肺泡细胞（AT1），II型肺泡细胞（AT2）在内的5种亚型。

作为肺泡细胞的两个亚型，AT1细胞负责有效气体交换，AT2细胞可作为祖细胞，帮助肺泡进行更新和修复。

值得注意的是，正因为AT2细胞的这些特征，让其在各个类型的肺损伤中变得异常活跃，增加了癌变的风险。目前科学家们认为，肺腺癌其实就起源于AT2细胞。

因此，想要研究肺腺癌的特征，AT2细胞就是关键所在。在本研究中，研究人员确定了AT2相关的4个标记基因（如SFTPB、SFTPC、SFTPD和SFTA3），并比较了tNS、tS、nNS和nS中AT2相关标记基因的表达情况。

结果发现，在tS/nS组织中，AT2标记基因表达均低于tNS/nNS。这说明吸烟对肺上皮细胞造成了损伤。在此基础上，研究人员发现，AT2标记基因表达上调与较好的OS有关（P=0.0045），这也解释了从不吸烟者肺癌通常预后更好的原因。

随后，通过对癌细胞的基因富集分析，研究人员发现吸烟者和从不吸烟者的癌细胞呈现出不同的信号通路，其中吸烟者的癌细胞显示出了更多与细胞生长和迁移有关的生物学特性，这意味着，吸烟者的肺腺癌侵袭性更强。

基因富集分析

在对47580个髓系细胞进行了重新聚类后，研究人员根据基因表达不同将这些细胞归入到已知的细胞谱系中（如巨噬细胞谱系、单核细胞谱系，以及树突状细胞和中性粒细胞谱系）。

我们知道，巨噬细胞是肿瘤微环境中最重要的免疫细胞之一。因此，研究人员将重点落在了巨噬细胞谱系上。

一般来说，巨噬细胞谱系有两个分支，分别是组织驻留巨噬细胞群（TRM）和单核细胞来源的巨噬细胞群（MDM）。

然而在本研究中，研究人员发现了一个新的，具有混合特征的巨噬细胞亚群，Mixed_mac。Mixed_mac高表达细胞周期基因，TRM和MDM标记基因。

为了确定Mixed_mac的转录状态，研究人员对Mixed_mac进行了轨迹分析，进一步将Mixed_mac分成了倾向于高表达TRM标记基因（FABP4、MARCO、INHBA）的FABP4^hi pro亚群和倾向于高表达一个MDM标记基因（SPP1）的SPP1^hi pro亚群。也就是说，研究人员在本研究中定义了4个不同的巨噬细胞亚型。

巨噬细胞分类

对以上4个巨噬细胞群进一步分析显示，与正常肺组织相比，肿瘤组织中TRM较少，MDM的数量较多，而FABP4^hi pro与TRM分布情况类似，SPP1^hi pro与MDM在4种组织中的分布情况类似。

根据轨迹分析结果、骨髓细胞的UMAP图以及4种巨噬细胞的分布情况，研究人员发现，FABP4^hi pro可以产生新的TRM，同样地，研究人员推测SPP1^hi pro也可以产生MDM。

不过，既往研究显示，只有单核细胞能产生MDM。为了验证以上推测，研究人员对MDM、单核细胞、SPP1^hi pro进行了轨迹分析，结果证实了，SPP1^hi pro是除单细胞以外另一个重要的MDM来源。

轨迹分析

由于SPP1^hi pro多集中在肿瘤组织中，尤其是在从不吸烟者的肺腺癌肿瘤组织中。因此，研究人员认为，SPP1^hi pro产生的MDM促进了不吸烟者的肺腺癌的进展。

因为巨噬细胞本身具有可塑性，可分化成抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞和促进肿瘤进展的M2型巨噬细胞。

在本研究中，研究人员对M1和M2型巨噬细胞相关基因进行标记后发现，与正常组织相比，肿瘤组织中TRM和MDM均表现出M1型巨噬细胞标记基因表达下调，M2型巨噬细胞标记基因表达上调的现象，这说明在肺腺癌的肿瘤微环境中，TRM和MDM具有免疫抑制特性。

此外，研究人员还发现，与tS相比，tNS中M2型巨噬细胞标记基因表达上调的现象更明显，这说明从不吸烟者的肺腺癌免疫微环境中，TRM和MDM发挥了更强的免疫抑制作用。

由于不吸烟者肺腺癌对抗PD-L1/PD-1治疗不敏感，因此，找到一个合适且理想的免疫检查点很有必要。

于是，研究人员检查了不同细胞类型中免疫检查点的表达，结果发现，与PD-L1相比，CD47在癌细胞上的表达要高得多，同时CD47配体SIRPA在巨噬细胞亚群中也出现了高表达现象。更重要的是，与吸烟者相比，从不吸烟者的肺腺癌中的癌细胞有更高的CD47表达。

靶点筛选

癌细胞中MHC-I分子表达较低的肿瘤对抗CD47治疗更敏感，研究人员比较了tNS和tS之间MHC-I分子的表达。结果发现，tNS的MHC-I分子表达更低，这意味着从不吸烟者的肺腺癌更容易从抗CD47免疫治疗中获益。

总的来说，该研究为我们提供了关于癌细胞和免疫细胞多样性的深入认识，以及在单细胞层面上，不吸烟者的肺腺癌和吸烟者的肺腺癌在肿瘤免疫微环境上的差异。

参考文献：

[1]Luo W, Zeng Z, Jin Y, Yang L, Fan T, Wang Z, Pan Y, Yang Y, Yao M, Li Y, Xiao X, Wang G, Wang C, Chang S, Che G, Zhang L, Li Y, Peng Y, Li W. Distinct immune microenvironment of lung adenocarcinoma in never-smokers from smokers. Cell Rep Med. 2023 Jun 20;4(6):101078. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101078. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37301197; PMCID: PMC10313938.

来自： 奇点肿瘤探秘

不过，在世界烟民界，有著名的“四大瘾君子”——毛泽东、邓小平、丘吉尔、斯大林。虽然来自不同国家，抽的烟也略有差异，但相同的是，这四位领袖都有很大的烟瘾，而且非常之长寿。

你是否和小编产生了相同的疑惑：为什么“老烟枪”反而不易得肺癌？

来自上海交大研究团队在Nature Genetics上发表的重磅研究，揭示了“吸烟者反而不易得肺癌”的背后奥秘——重度吸烟的人（比如>23包·年）或能进化出“特异功能”，即存在更强大的DNA修复能力，从而复原积累的突变，保护自己免受肺癌的侵害。

不过，值得注意的是，这一现象存在很强的个体差异性。介于无法预知自己是不是“天选之子”，最稳妥的方法还是：别抽烟！

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

2022年神刊CA最新发表的美国癌症统计报告显示，全年有超60万人死于癌症，相当于每天有近1700人死亡，其中肺癌是癌症死亡的主要原因，每天约有350人死于肺癌，甚至超过乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的总和！

同样，我国最新的全国癌症统计数据也显示，肺癌已成中国肿瘤发病率和死亡率第一的疾病。具体来说，每年全国有82.8万肺癌新发病例以及65.7万例肺癌相关死亡，均位列所有癌症之首。

不同性别中多种癌症于2000-2016年间的发病率和死亡率变化情况

（https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002）

众所周知，吸烟与肺癌之间有着千丝万缕的联系。香烟烟雾中含有多种化学致癌物，比如多环芳烃（PAHs），会导致DNA损伤，引起致癌突变。但事实上，流行病学统计显示，70%的与吸烟相关的死亡发生在高龄人群中，而80-90%的终身吸烟者并未罹患肺癌。

反过来，也就是说只有10-20%的终身吸烟者会得肺癌。

为什么大部分重度烟瘾者却没有被肺癌找上门呢？这一问题引起了研究者的好奇，于是他们从分子遗传机制的角度去解释这一现象。 

研究者采用单细胞全基因组测序法（WGS）对33名参与者的近端支气管基底细胞（PBBCs）进行测序，以此识别体细胞突变和量化突变负担。其中，参与者的年龄在11-86岁之间，吸烟史从不吸烟-116包·年不等。

（注：包·年指每天吸烟的包数*吸烟年数，如果每天抽1包烟，维持了10年，即为10包·年。）

实验流程

首先，研究者监测了从未吸烟者的PBBCs中突变情况。结果发现，随着年龄的增长，未吸烟者的PBBCs中出现了DNA突变累积，包括每年新增28个单核苷酸变异（SNVs）以及每年新增2个插入缺失（INDELs）。

而在吸烟者中，虽然同样存在“PBBCs随着年龄增长而积累”的情况，但该增势来得更加猛烈。具体来说，吸烟者每年新增的SNVs分别高达91个，是未吸烟者的3.25倍！此外，INDELs的数量也伴随着年龄增长而显著上升。

总结来说，吸烟者的肺部细胞中新增的DNA突变数量比非吸烟者要多得多，且随着年龄的增长而积累得更多。

不同吸烟情况下，DNA突变数量与年龄之间的关联

更多的DNA突变，自然意味着更高的肺癌发生风险。但为什么大部分“老烟枪”却并未得肺癌呢？

有意思的事儿来了，研究者观察到了令人意想不到的现象——随着年均吸烟包数的增加，肺癌相关的DNA突变也随之线性增加；但当吸烟的包数达到23包/年之后，突变频率无法进一步增加。

更有意思的是，即使研究者试图找到中度（20.1-60包·年）和重度（>60包·年）吸烟者的PBBCs的突变频率差异，但分析结果告诉他们，重度吸烟者的PBBCs突变频率并不高于中度吸烟者。

因此，可以确定的是，23包·年是剂量-反应曲线中的“转折点”。当吸烟量达到23包·年之后，肺部细胞中DNA突变的数量趋于平稳，不再持续增加了。

吸烟量与DNA突变之间的关联

研究者分析，出现“大部分吸烟者未得肺癌”这一现象有两种可能原因：

一是，不同人有着不同的DNA修复能力，导致不同的癌症发生风险。在部分“老烟枪”的体内存在着强大的自我修复系统，从而避免进一步的DNA突变发生。

二是，DNA突变存在很强的个体差异性，同时肺癌易感性也与遗传因素密不可分。举例来说，如果体内出现了AKR1C2突变体，可能会影响携带者对烟草中多环芳烃的解毒作用，增加吸烟相关突变的易感性。解毒能力降低了，产生的DNA损伤量随之增加，自然会导致差异的存在。相反，有些人存在更强的解毒能力，能迅速代谢掉香烟中的有害物质，患癌风险也会有所降低。

看到这儿，有些“烟鬼”可能要摩拳擦掌了。但值得注意的是，在全部的33名参与者中，体细胞突变数目最多的竟是一名轻度吸烟者（约6包·年）。既然无法评判自己是不是“天选解毒人”或“超DNA修复者”，还是乖乖戒烟比较靠谱。

不过，本研究的通讯作者之一Jan Vijg表示，该发现带来了新的研究方向，即通过检测一个人的DNA修复能力或解毒能力，或能评估一个人罹患肺癌的风险。早发现，早诊断，早治疗，或能将肺癌“扼杀在摇篮里”！

参考资料：

[1]Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, Volume 2, Issue 1, 2022, Pages 1-9, ISSN 2667-0054, https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002.

[2]Huang, Z., Sun, S., Lee, M. et al. Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nat Genet 54, 492–498 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

来自： 生物谷

在全球可预防的疾病、残疾和死亡中，吸烟是最主要的危险因素之一。吸烟包括普通卷烟、雪茄、水烟、无烟烟草、电子烟等，每年可导致800多万人死亡。吸烟也是癌症的主要危险因素，尤其是肺癌，全球超过14%的癌症由吸烟导致。吸烟的人一生中患肺癌的风险，是不吸烟的人的22倍，吸烟量越多，风险越高。

自 药明康德