过完嘴瘾，一下班俩人心照不宣，全然不提白天的事儿：吃啥？火锅烧烤麻辣烫？不用上秤，坐这儿打字就能感到肚子一天天越来越窝得慌。行吧，就当贴秋膘了，之后是贴冬膘。

能不能光吃不胖啊！（天生丽质的人给我拖走

在这么高的呼声下，科学家们很给力地给出了解决方案。

韩国基础科学研究院（IBS）的C. Justin Lee及其同事们，在下丘脑中找到了一组负责支配能量代谢的神经元，受到抑制性神经递质GABA调控。通过抑制单胺氧化酶B，可以让星形胶质细胞少分泌点儿GABA，如此一来这些神经元就可以在高脂饮食的条件下保持激活状态，增加产热耗能，减少体重和脂肪堆积，最重要的是不耽误食欲[1]。

更好的好消息是，这种有减重效果的单胺氧化酶B抑制剂已经处于1期临床试验啦！

文章于近日发表在《自然·代谢》期刊上。

论文首页截图

人体脂肪组织主要分为棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT），维持着我们体重和代谢的平衡。白色脂肪组织是最常见的类型，用于将能量转化为脂肪储存起来，棕色脂肪组织则是通过产热来消耗能量和维持体温。不难看出来，我们需要棕色脂肪组织勇敢地站出来，领走嘴馋时过度摄入的能量，避免白色脂肪组织把这些能量拿走添秤数。

已有大量研究表明，下丘脑外侧区（LHA）与不同类型脂肪组织的功能调节相关，但仍有很多细节一知半解。我们要想从脑子里多挖点儿减肥药出来，还得再具体分析下丘脑外侧区细胞的作用。

在这项研究中，C. Justin Lee及其同事们利用遗传学技术、膜片钳技术等手段，对小鼠的大脑神经元电生理活动进行监测，并进行表征。结果发现，在高脂饮食条件下，小鼠下丘脑外侧区的一群GABA能神经元（GABRA5^LHA）被持续抑制，这种作用由抑制性神经递质GABA所介导。

接下来，研究者们发现，GABRA5^LHA神经元把控着不同脂肪组织的能量代谢，从而影响体重。

如果使用遗传学方法抑制GABRA5^LHA神经元活性，便会使能量分配的天平倒向白色脂肪组织，导致小鼠体重增长、食量变大、棕色脂肪组织产热耗能减少。

相反，敲除相应受体（GABRA5），让GABRA5^LHA神经元不再受到抑制性神经递质GABA的限制、持续激活，则可以帮助高脂饮食小鼠缓解体重增长，将能量更多地分配给棕色脂肪组织用来产热，各个身体部位的白色脂肪组织重量减少。

不再受到GABA抑制后持续激活，减少小鼠脂肪堆积

随后，研究者们打算继续往上追查，看看是谁把抑制性神经递质GABA丢到GABRA5^LHA神经元头上。

结果发现，在高脂饮食条件下，位于下丘脑外侧区边缘的星形胶质细胞鬼鬼祟祟，形态肥大、数量增多，并表现出明显的活化状态。

进一步研究表明，小鼠进行高脂饮食时，星形胶质细胞的单胺氧化酶B（MAO-B）表达水平升高，导致其分泌大量抑制性神经递质GABA。星形胶质细胞扔出来的GABA作用于周围的GABRA5^LHA神经元，抑制其活性。

高脂饮食时，MAO-B明显变多

这让研究者们眼前一亮。

MAO-B对于我们来说并不陌生，被证明参与神经系统疾病进展，市场上已有司来吉兰等MAO-B抑制剂用来治疗早期帕金森病。在之前的工作中，研究者们开发了一种可穿透血脑屏障、具有高度选择性和可逆性的MAO-B抑制剂用于帕金森病治疗，命名为KDS2010[2]，口服使用，当前处于1期临床试验阶段。

他们发现，在鼠粮中掺入KDS2010之后（参考下图第15周时开始喂药），小鼠GABRA5^LHA神经元被高脂饮食抑制的作用明显减弱。

服用KDS2010的小鼠，体重在8周内显著下降。尤其是高脂饮食小鼠，治疗8周后体重与正常饮食小鼠持平，食量没有任何改变，腹部等部位脂肪量减少，瘦脂肪量没有变化，肝脏重量减少。

另外，高脂饮食引发的胰岛素抵抗，也在KDS2010治疗中得到显著改善。

相较而言，司来吉兰属于不可逆的MAO-B抑制剂，小鼠服用后仅显示短暂的体重下降。这说明，MAO-B抑制剂的可逆性对减重的持久疗效至关重要。

这效果看起来嘎嘎好（第15周时开始喂药）

值得注意的是，当前针对下丘脑神经元开发的减肥药物大多数会抑制食欲，而C. Justin Lee等人以MAO-B为靶点开发的抑制剂药物突破了这一局限性，算是实现“你吃你的，减重交给我”，在小鼠实验中减重药效快速、持久、不影响食欲。

虽然KDS2010的最初猎物是帕金森病，但这回在肥胖治疗领域也展现了拳脚。啥也不多说，这药搞快点儿！

来自： 奇点网

对于新冠病毒感染导致的神经系统症状，科学家目前仍缺少足够的认知。近日，由澳大利亚昆士兰大学昆士兰脑研究所Massimo A. Hilliard领衔的研究团队，在著名期刊《科学·进展》上发表了一项重要研究成果[1]。

他们发现，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）会诱导神经元之间以及神经元和胶质细胞之间发生融合，而且连接在一起的神经细胞之间会发生大分子甚至是线粒体等细胞器的转移。

更重要的是，如果是神经元之间发生融合，那么绝大部分神经元活动就会变得同步；如果是神经元和胶质细胞融合，那么神经元活动就会完全丧失了。不难看出，融合之后，神经信号的传递被搞乱了。

据了解，这也是科学家首次发现新冠病毒会导致神经元融合。这一发现有助于我们理解长新冠的神经症状。

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作为神经生物学家，Hilliard近年来一直在关注新冠感染相关的神经症状。

在临床上，有些病毒对大脑的感染会引起神经细胞的死亡，导致非常严重的神经症状。然而，有些病毒并不杀死它们的宿主细胞，因此这些病毒感染导致的慢性神经系统后遗症不能用神经元死亡来解释。Hilliard认为，这背后肯定有其他的机制。

Hilliard团队注意到，在非神经元细胞中，一些包膜病毒会利用一种叫做融合元（fusogens）的特殊蛋白与宿主的细胞膜发生融合。这些病毒在劫持细胞之后，新合成的病毒融合元会定位于宿主细胞膜，导致宿主细胞与邻近细胞发生融合，形成多核合胞体。如此一来，病毒就不用释放到细胞外再重新感染下一个细胞，只需要通过不断地融合，就能实现对周边细胞的感染。

那么新冠病毒感染大脑之后，会不会导致神经元融合呢？

带着这个疑问，他们先用新冠病毒感染了表达hACE2的小鼠脑细胞。在感染后的72小时（hpi），他们固定培养物，用共聚焦荧光显微镜检查神经细胞，发现了融合的神经元的存在。

新冠病毒感染后，小鼠的神经元发生了融合

他们在对发生融合的神经元做更细致的观察后，发现新冠病毒S蛋白（融合元）存在于融合神经元的细胞表面。

此外，在新冠病毒感染后，表达hACE2的胶质细胞也表现出S蛋白阳性，而且存在神经元-胶质细胞融合和胶质细胞-胶质细胞融合。基于人类胚胎干细胞（hESC）衍生的三维脑器官，他们也发现了神经元相互融合的现象。

基于以上结果不难看出，新冠病毒感染确实可以导致小鼠和人的神经元互相融合，神经元与胶质细胞融合，以及胶质细胞互相融合。

新冠病毒感染可以导致人神经元融合

为了证明病毒融合元在神经元融合中发挥的重要作用，Hilliard团队开展了复杂的分子生物学实验，证实是新冠病毒的S蛋白促进了神经元/胶质细胞之间的融合。

他们还基于成像技术证实，在新冠病毒S蛋白辅助下融合的神经元之间是连通的，分子可以在两个神经元之间扩散。

可以看到红色的标志物从一个神经元的胞体扩散到另一个神经元胞体

至于两个神经细胞的融合部位，Hilliard团队发现，既可以是神经元的胞体，也可以是神经元的神经突触。而且在新冠病毒S蛋白辅助下融合的神经突触，可以形成长达数百微米的融合桥。

更神奇的是，神经突触融合后形成的长管道，不仅可以扩散大分子，甚至线粒体这种细胞器也可以从中间穿过，去到另一个神经元的胞体，而且这种物质交换是双向的。

融合的神经元通过神经桥交换物质

值得注意的是，Hilliard团队发现，病毒感染导致的神经元融合并不是仅仅发生在两个独立的神经元之间，而是随着时间的推移，周围的神经元会逐渐连成一片。

周边的神经元慢慢都融合了，连成了一大片

最关键的问题是，新冠病毒等病毒导致的神经细胞融合对神经活动到底有什么影响。

Hilliard和他的同事发现，大多数（约90%）神经元融合会导致神经元活动同步，而其余10%的神经元活动完全丧失。要知道，未融合的神经元的神经元活动最终呈现为完全不同步。让人意外的是，每个与胶质细胞融合的神经元，活动完全丧失。

不难看出，融合后的神经元活动严重受损。

总的来说，Hilliard团队首次发现新冠病毒会导致神经元的融合，这对我们理解新冠感染相关的神经系统后遗症有一定的帮助。

对于神经元融合这一现象，Hilliard打了个比方：这就像厨房和浴室的电路串联到了一起，要么一起打开，要么一起关闭。这对于两个原本独立的电路来说，肯定是个坏消息。

参考文献：

[1].Martínez-Mármol R, Giordano-Santini R, Kaulich E, et al. SARS-CoV-2 infection and viral fusogens cause neuronal and glial fusion that compromises neuronal activity. Sci Adv. 2023;9(23):eadg2248. doi:10.1126/sciadv.adg2248

来自： 奇点网

作为一种终末分化的不分裂的细胞，神经元真的不会衰老吗？既往有研究发现阿尔茨海默病（AD）患者的神经元表现出一些类似衰老的表型，但是并未引起重视[1,2]。

近些年的研究发现，即使是未分化的细胞，也存在细胞衰老的特征[3]。这使得人们对神经元是否会发生衰老感到好奇，如果神经元发生衰老，那么它与神经退行性疾病之间是否有联系呢？

近期，由索尔克生物研究所Jerome Mertens，Fred H. Gage以及Joseph R. Herdy领衔的研究团队在著名学术期刊《细胞·干细胞》上发表研究成果[4]，他们发现，AD患者的神经元表现出一系列衰老的特征，并且具有促炎的衰老相关分泌表型（SASP），这会引起AD的典型病理特征——星形胶质细胞增生。这也代表，神经元的衰老可能是AD的一个重要特征，或能促进AD的进展。

更为重要的是，他们的发现表明靶向衰老神经元的疗法可能是预防或者治疗AD的一种有效策略。

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为了探究神经元是否也存在衰老现象以及它的衰老是否与AD有关，研究团队收集了AD患者以及认知正常人群的尸检样本，检测其中衰老细胞特异性标志基因CDKN2A（编码p16INK4a和p14ARF）的表达。

他们发现，在富含神经元的前额皮质区（PCx），AD患者CDKN2A mRNA水平显著高于正常人，而在神经元密度较低的额叶白质区（FWM）则没有显著区别。

为了进一步探究PCx区域CDKN2A mRNA水平增加是否由于神经元上CDKN2A表达增加所致，研究团队收集了AD患者以及正常人的PCx组织进行了免疫荧光染色。结果显示，AD患者的p16阳性神经元比正常人更多，并且p16阳性的神经元有相互聚集的趋势。

这些数据表明，AD患者的PCx区域衰老的神经元比例更高，且可能具有“旁观者效应”（即衰老细胞可能会诱导周围的细胞也发生衰老）。

AD患者大脑中衰老神经元的比例增加

接下来，研究团队借助体外诱导神经元（iNs）探究AD患者的神经元是否具备衰老相关的转录组以及表观遗传特征。他们发现，相比于正常人来源的iNs，AD患者来源的iNs（以下简称AD iNs）会高表达衰老相关基因（CDKN2A、MMP3、CXCL8、CXCL5、CDKN1C和IL-6）。同时，ATAC-seq结果显示，AD iNs中这些衰老相关基因的染色质开放程度显著增加，这与其表达上调是一致的。

这些数据表明，AD患者的神经元具有衰老相关的转录以及表观遗传特征。

AD 神经元转录组和表观基因组的衰老变化

上述的结果初步表明AD iNs可能具有类似AD患者神经元的衰老特征，为了更进一步确认这个发现，研究团队使用毛细管蛋白质印记、免疫荧光和流式细胞术等技术手段检测iNs中的衰老表征。

结果显示，AD iNs中衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶蛋白水平显著升高，并且细胞核增大。这表明来自AD患者的iNs确实具有明显的衰老特征。

因此研究团队以iNs为实验材料，使用单细胞转录组测序技术进一步分析衰老神经元的分子表型。结果显示在AD iNs中，有氧呼吸、神经递质合成等相关的基因明显下调，而SASP相关基因有明显的富集，这表明衰老神经元可能会触发AD中的促炎级联反应。

AD患者来源的iNs具有明显的衰老特征并上调SASP相关基因表达水平

少数衰老细胞可通过旁分泌促炎性SASP分子对组织稳态产生巨大影响，而反应性星形胶质细胞增生现在被广泛认为是AD的决定性病理特征之一[5]。鉴于上述研究结果已经表明衰老的神经元上调SASP相关基因的表达，研究团队想知道AD患者的衰老神经元是否会分泌SASP相关分子并诱导星形胶质细胞增生。

为了探究这个问题，研究团队收集了AD患者和正常人的iNs培养上清，用来培养原代人类星形胶质细胞。结果显示，AD iNs会引起星形胶质细胞过度激活与增殖，同时还使其具有AD患者大脑星形胶质细胞的转录特征。

同时，经过AD iNs培养上清处理的星形胶质细胞中衰老标志物的水平也有上升，表明衰老的神经元可以通过SASP引起星形胶质细胞增生与衰老。

衰老神经元通过分泌SASP相关分子诱导星形胶质细胞增生与衰老

已有的研究表明，特定的药物组合可以清除衰老细胞。那么使用这些药物是否能够清除衰老的神经元呢？

研究团队使用衰老靶向药物组合达沙替尼和槲皮素（D+Q）处理AD患者以及正常人的iNs，发现D+Q可以有效清除AD iNs中的衰老神经元，将p16阳性率降低至正常人iNs同等水平。这表明使用靶向衰老细胞的药物可以有效清除AD相关衰老神经元。

衰老神经元可以被抗衰老药物组合去除

总的来说，这项研究成果表明，AD患者的大脑神经元衰老水平更高，并且衰老的神经元具有SASP表型，可以引起AD的典型病理——星形胶质细胞增生。更为重要的是，这项研究还表明，衰老的神经元可以被抗衰老药物组合清除，这预示着我们或许可以通过特定药物组合清除大脑中的衰老神经元，进而预防或减缓AD。

参考文献：

1.Lars Ro¨ del, T.A., Gartner, U., Holzer, M., and Holzer, M. (1996). € Expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p16 in Alzheimer’s disease. Neuroreport 7, 3047–3050. https://doi.org/10.1097/00001756199611250-00050

2. McShea, A., Harris, P.L., Webster, K.R., Wahl, A.F., and Smith, M.A.(1997). Abnormal expression of the cell cycle regulators P16 and CDK4 in Alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 150, 1933–1939.

3. Paramos-de-Carvalho, D., Martins, I., Cristo´ va o, A.M., Dias, A.F., NevesSilva, D., Pereira, T., Chapela, D., Farinho, A., Jacinto, A., and Sau´ de, L (2021). Targeting senescent cells improves functional recovery after spinal cord injury. Cell Rep. 36, 109334. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109334

4. Herdy JR, Traxler L, Agarwal RK, et al. Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell. 2022;29(12):1637-1652.e6. doi:10.1016/j.stem.2022.11.010

5. Farr, J.N., Fraser, D.G., Wang, H., Jaehn, K., Ogrodnik, M.B., Weivoda M.M., Drake, M.T., Tchkonia, T., LeBrasseur, N.K., Kirkland, J.L., et al (2016). Identification of Senescent Cells in the Bone Microenvironment J. Bone Miner. Res. 31, 1920–1929. https://doi.org/10.1002/jbmr.2892.

来自： 奇点神思