一系列关于肠道菌群、脑-肠轴的研究进展，使得益生菌成为抑郁症治疗的巨大潜力股，有望通过调节肠道菌群来影响大脑情绪和认知功能。2021年，英国伦敦国王学院精神病、心理学及神经科学研究院的Viktoriya L. Nikolova等人完成对7项临床试验结果、共计404名患者的荟萃分析，发现益生菌在作为辅助治疗与抗抑郁药同时使用时，似乎能减轻抑郁症状[1]。

但是迄今为止，仍然缺乏随机对照临床试验数据，来支持益生菌真正成为抑郁症临床治疗的选择。

这次，Viktoriya L. Nikolova等人对49名重度抑郁症患者进行观察得出，与安慰剂相比，连续8周每天补充14种益生菌来改善肠道健康，可以增强抗抑郁药的疗效，显著改善抑郁和焦虑症状，且安全性、依从性良好[2]。

这项研究是首个在西方人群中完成的相关临床试验，证明益生菌治疗具有良好的耐受性、依从性和辅助治疗效果。文章于近日发表在《JAMA·神经病学》期刊。

论文首页截图

这项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入49名服用抗抑郁药物但反应不完全的重度抑郁症患者。患者平均年龄为31.7岁（18-55岁），80%为女性，汉密顿抑郁量表（HAMD-17）得分大于13，种族包括亚裔、黑人、华人、白人等。

患者按1:1随机分组，每日口服4粒益生菌胶囊或相配的安慰剂，持续8周，同时以稳定剂量服用抗抑郁药。益生菌胶囊中包含14种已被证明具有潜在抗抑郁效应的菌株，每粒含有2×10⁹个菌落形成单位。患者在基线、治疗第4周、治疗第8周时接受随访，完成HAMD-17、抑郁症状量表（IDS）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、 广泛性焦虑症量表（GAD-7）等评估。

14种菌株为枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）、短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）、婴幼儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、保加利亚乳酸杆菌（Lactobacillus delbrueckii subsp bulgaricus）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、植物乳酸杆菌（Lactobacillus plantarum）、鼠李糖乳酸杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、瑞士乳酸杆菌（Lactobacillus helveticus）、唾液乳酸杆菌（Lactobacillus salivarius）、乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）。

结果显示，起初益生菌组和安慰剂组的患者抑郁症状均有改善。但从第4周开始，益生菌组的患者症状减轻幅度更大。

抑郁症、焦虑症评分变化（Probiotic group，益生菌组；Placebo group，安慰剂组）

具体来看，在第4周时，益生菌组 vs 安慰剂组的HAMD-17、IDS、HAMA、GAD-7评分分别为：11.00（5.13） vs 14.04 (3.70) 、30.17（11.98） vs 33.82 (9.26) 、11.71（5.86）vs 14.70 (5.47)、7.78 (4.12)  vs 9.48 (5.18)。

在第8周时，益生菌组 vs 安慰剂组的HAMD-17、IDS、HAMA、GAD-7评分分别为：8.83（4.28） vs 11.09 (3.22)、25.04（11.68） vs 29.64 (9.31)、8.17（4.68） vs 10.95 (4.48)、7.63 (4.77) vs 9.48 (5.18) 。

调整混杂效应并使用线性混合模型计算得到标准化效应量（SES）后，根据HAMD-17评分（第4周：SES 0.70，95%CI 0.01-0.98）、IDS评分（第8周：SES 0.64，95%CI 0.03-0.87）来看，与安慰剂组相比，益生菌组在抑郁症状方面取得了更大的改善。

另一方面，根据HAMA评分（第4周：SES 0.67，95%CI 0-0.95；第8周：SES 0.79，95%CI 0.06-1.05）而非GAD-7评分结果显示，补充益生菌的重度抑郁症患者的焦虑症状也有了更多好转。

抑郁、焦虑症状改善效果

进一步的探索性分析结果指出，益生菌可能是特别改善了抑郁症患者的躯体症状。

其它方面来看，益生菌胶囊治疗的依从性高，组内97.2%的患者按要求服用，且耐受性良好，没有严重的不良反应和因不良反应而退出的情况。恶心和消化不良的现象仅在益生菌组出现，但都是短暂的，无需药物治疗。

总而言之，对于重度抑郁症患者来说，与安慰剂相比，持续8周每日补充益生菌是可接受和耐受的，而且能够辅助抗抑郁药物治疗改善抑郁症状和焦虑症状。

这项研究结果为重度抑郁症治疗中引入益生菌带来了希望，同时也加深了我们对肠道微生物组与心理健康之间关联的理解。研究者们表示，未来将进一步开展更大规模的试验，探索哪些患者可能从益生菌治疗中获益最多。

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参考文献：

[1]Nikolova  VL, Cleare  AJ, Young  AH, Stone  JM.  Updated review and meta-analysis of probiotics for the treatment of clinical depression: adjunctive vs. stand-alone treatment.   J Clin Med. 2021;10(4):647. doi:10.3390/jcm10040647

[2]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2806011

来自： 奇点神思

一直以来，对益生菌的看法两极分化严重——此前，首医校长饶毅曾声称“全中国现在推广的益生菌无一不是假药”，在他看来现在市面上推出的益生菌多少有些“一无是处”了；但也有些观点极端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹泻便秘、防治高血压、降低胆固醇、增强抵抗力等等，听上去神乎其神。

客观来讲，益生菌无用论和万能论都有些“偏激”。

益生菌，说白了就是对人体有益的细菌，具体来说是指服用一定数量后对人体有益的活性微生物，比如人们熟知的乳酸杆菌、双歧杆菌、革兰氏阳性球菌等等。

所以，饶毅校长怒踩的并非是益生菌“本身”，而是市售益生菌产品（益生菌能有什么坏心思呢？只想对人体有益罢了）。

既然能被称为“益生菌”，那一定是对人体有益的，而本文中想和大家探讨的也是真真正正的肠道益生菌。近日，Cell发布的重磅研究揭示了益生菌的新用途——口服益生菌或能改善癌症疗效！

来自匹兹堡大学的研究团队发现，一种常见的益生菌，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri，Lr），在口服后能从肠道转移至肠道外的肿瘤部位，其释放出的代谢物能直接影响免疫细胞的功能，从而促进免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的疗效！

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011

随着科学界对癌症治疗领域的不断深入探究，人们对肿瘤的态度也逐渐从“谈癌色变”转变为“与癌共存”。ICI是癌症治疗的核心组成部分，能够恢复机体的抗肿瘤免疫力。因此，想要获得更强的抗肿瘤免疫力，自然要想办法提高ICI的疗效，可以从内源性（肿瘤抗原表达、肿瘤突变负担）和外源性（微生物组组成、益生菌）因素入手。

其中，益生菌在抗肿瘤领域的作用引起了研究者的强烈兴趣。于是，他们在临床前黑色素瘤的模型中，测试了四种最常见的益生菌对肿瘤生长以及ICI疗效的影响，包括长双歧杆菌（Bl）、罗伊氏乳杆菌（Lr）、约氏乳杆菌（Lj）、大肠杆菌（Ec）。

在肿瘤模型中，每天口服Bl、Ec和Lr这三种益生菌能有效抑制黑色素瘤的生长，增加患癌小鼠的存活率；而Lj却无法介导肿瘤抑制。可见，不同益生菌有着不同的抑制肿瘤生长能力，具有物种差异性。

四种益生菌的肿瘤抑制能力存在差异

于是，研究者将目光投向了这四种益生菌中肿瘤抑制能力最强的Lr，并深入探究其抑制黑色素瘤生长的深层机制。

首先，研究者发现，口服益生菌后小肠中Lr的相对丰度显著增加，但并不会影响整体的肠道微生物组。换言之，Lr抑制黑色素瘤的生长与预先建立的微生物组无关，自然也不会破坏肠道中的“原住民”。Lr的安全性，确认！

既然没有改变小鼠的肠道菌群组，那Lr是如何发挥抗肿瘤作用的呢？

为了探究Lr给药在整个肿瘤发育过程中发挥的作用，研究者采用流式细胞仪在肿瘤移植后的早（Day9）、中（Day11）、后（Day17）期三个时间点，分析了小鼠体内免疫反应的变化。

结果发现，无论是早期、中期还是晚期，Lr治疗都会使肿瘤微环境（TME）转向抗肿瘤、免疫刺激环境的方向——表现为产生干扰素γ（IFNγ）的CD4 Th1和CD8 Tc1细胞迅速增殖，以及肿瘤浸润Th1和Tc1细胞产生更多的细胞毒性颗粒酶B。

也就是说，在肿瘤微环境中，Lr能够选择性地诱导1型效应T细胞免疫反应，从而发挥抗肿瘤的效果。

Lr在TME内有选择地介导效应T细胞反应

不仅如此，口服Lr还能促进ICI治疗的疗效。具体来说，接受Lr和αPD-L1组合治疗的小鼠，在抗肿瘤方面表现出明显的改善，以及最明显的TME Tc1反应，证实了Lr具有增强ICI的能力。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，这是由于Lr治疗使得肿瘤浸润CD8+T细胞中Tigit、Pdcd1和Lag3的表达明显增加，而Tigit、Pdcd1和Lag3均是T细胞表面不同的抑制性免疫检查点。

I3A能够诱导Tc1效应功能

以上讨论仅停留在动物实验的层面，在人体内I3A是否会出现“滑铁卢”呢？

为直接调查I3A对人类黑色素瘤中ICI疗效的影响，研究者记录下四期黑色素瘤患者（晚期）对IFNα和αPD1联合免疫疗法的响应情况，并采用靶向质谱分析法测定患者的血清I3A水平。

果不其然，与未响应者相比，对ICI响应的患者的血清中外源性I3A丰度明显升高。

此外，研究者还对比了基线时血清I3A高水平（>70百分位）和低水平（<30百分位）患者的差异，发现前者比后者有着更长的无进展生存期（PFS）和整体生存率。

因此，在临床黑色素瘤患者中，I3A依然具有促进ICI疗效的潜在作用，有助于延长癌症患者的存活时间。

研究过程

综上，本研究显示，口服益生菌罗伊氏乳杆菌会转移到黑色素瘤内，在肿瘤微环境中持续存在并发挥作用——Lr分泌的I3A是驱动抗肿瘤免疫的充分必要条件，I3A能够激活CD8+T细胞产生干扰素-γ，进一步增强抗肿瘤免疫力以及ICI疗效。

益生菌又立大功！当然啦，研究者强调，益生菌罗伊氏乳杆菌的抗肿瘤作用可不局限于黑色素瘤，在腺癌、纤维肉瘤以及乳腺癌小鼠模型中同样管用，有效地抑制上述肿瘤的生长。

或许在不久的将来，我们就能在临床上看到罗伊氏乳杆菌的身影，为更多癌症患者带去生存的希望！

参考文献：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011

来自： 生物谷