随着时间的推移，新冠病毒的致病力逐渐减弱，似乎已经远离我们。回想在这场病毒大流行中曾经有无数人病倒，不过还有一些人在“病毒圈”里却仍未感染，甚至感染了也未出现症状，他们真的是网上所说的“天选之子”“新冠超级免疫者”吗？

答案就是这些人可能有一张基因王牌！

近日，一项新的研究表明，他们携带特定基因变异的可能性是那些出现症状的人的两倍多，这种变异可以帮助他们消灭病毒。该研究题为“A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection”，发表在《Nature》杂志上，首次提供了证据证明无症状 SARS-CoV-2 存在遗传基础。这项研究有助于解开为什么有些人可能感染了 COVID-19 而没有患病的谜团。 

来源：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06331-x

研究表明，至少 20% 的严重COVID-19感染者仍然没有症状。无症状感染的检查为研究人员提供了一个难得的机会来探究早期疾病和促进病毒快速清除的免疫学特征。对无症状感染的特别关注有可能进一步加深我们对疾病发病机制的理解，并支持疫苗开发和探索潜在治疗靶点。

已知宿主遗传学与对感染和疾病进展的差异免疫反应有关。尽管大多数感染 SARS-CoV-2 的个体病程较轻或完全无症状，但很少有研究在非住院、前瞻性、社区队列的背景下检查遗传学。

人类白细胞抗原 ( HLA ) 区域 (6p21) 是最具多态性且医学上最重要的人类基因组区域。HLA的变异与数百种疾病和病症有关，包括感染。在参与人类免疫反应的众多基因中，HLA变异与病毒感染的关联性最强。值得注意的是，HLA I 类和 II 类等位基因也与 SARS-CoV 引起的严重急性呼吸综合征有关。

本研究发现，“新冠超级免疫”的秘密在于人类白细胞抗原（HLA），或者向免疫系统发出信号的蛋白质标记。HLA 编码基因的突变似乎有助于杀病毒 T 细胞识别 SARS-CoV-2 并进行快速攻击。一些携带这种突变基因的人的 T 细胞可以识别这种新型冠状病毒，即使他们以前从未遇到过这种病毒，因为它与他们已经知道的季节性感冒病毒相似。这一发现为药物和疫苗指明了新的目标。

为了确定HLA变异是否影响个体在 SARS-CoV-2 感染后保持无症状的可能性，研究人员分析了 5 个高度多态性HLA I 类和 II 类基因（HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQB1）的高分辨率基因分型数据。

结果发现，HLA-B*15:01与无症状感染存在显着相关性。此外相关基因型有很强的累加效应。携带两个HLA-B*15:01拷贝的个体保持无症状的可能性是携带其他基因型的个体的八倍以上。总体而言，感染后仍无症状的人中有五分之一 (20%) 携带HLA-B*15:01，而报告有症状的患者中这一比例为 9%。

为了确定HLA-B变体如何预防症状，科学家们研究了Covid大流行前从其他人身上收集的血液样本。结果发现，携带 HLA-B*15:01 变异的人还拥有能够更好地识别导致新冠病毒的T 细胞，因为他们记得以前感染过新冠病毒。（引起新冠病毒的 SARS-CoV-2 并不是唯一感染人类的冠状病毒，几种冠状病毒可以引起普通感冒。）这些病毒非常相似，一旦 SARS-CoV-2 感染人体，T 细胞就能迅速采取行动。

来源：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06331-x

一般来说，为了清除人体细胞中的病毒，T 细胞与 HLA 蛋白协同工作。

当病毒感染细胞时，HLA 蛋白会提取病毒片段并将其保留在细胞表面。这就像一种信号，标记能够识别威胁的 T 细胞。当其中一个出现时，它会攻击并杀死受感染的细胞。对于携带 HLA-B*15:01 变体的人来说，这个过程似乎比平时更有效，使 T 细胞能够更快地工作，在症状出现之前杀死被病毒感染的细胞。这也就是说，当携带HLA-B变体的人患上季节性冠状病毒引起的感冒时，他们获得了针对类似冠状病毒（包括 SARS-CoV-2）的一定程度的免疫力。

来源：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06331-x

研究人员也指出了该项目的局限性：“因为数据只从白人那里收集，所以我们对基因如何在受新冠疫情影响最严重的有色人种社区中发挥作用的理解存在巨大差距。此外，队列中的所有测试结果和症状都是自我报告的。我们认识到这可能会导致我们的结果出现一些误差。”

总之，该研究证明了常见的HLA I 类等位基因HLA-B*15:01与 SARS-CoV-2 无症状感染之间存在强烈且显着的关联。证明了 HLA-B*15:01+大流行前样本中的T 细胞对免疫显性 SARS-CoV-2 肽有反应，该肽与季节性冠状病毒的肽具有高度序列相似性。该结果对于了解早期感染和早期病毒清除的机制具有重要意义，并可能为完善早期疾病的疫苗开发和治疗选择奠定基础。

来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06331-x#Sec9

撰文 | Cathy

编辑 | 蓁蓁

来自： 生物谷

现在，抗原检测阴了，我却有些慌了！

因为病毒虽然走了，但我的味觉和嗅觉却迟迟没有回来……

这两天我查了下感染新冠后的嗅觉和味觉障碍问题，发现今年7月份新加坡的研究团队报告了一个数据：5%的人在感染新冠后嗅觉或味觉功能障碍持续时间在6个月以上[1]。这两个数据都出乎我的意料。

遗憾的是，在新冠疫情爆发的三年里，没人知道为什么有些感染者的嗅觉会失灵那么长时间。就在今天，由杜克大学医学院Bradley J. Goldstein领衔的研究团队，揭开了谜底。

他们分析了9名感染新冠后嗅觉失灵至少4个月的参与者的嗅觉组织上皮，发现这些参与者的活检组织中促炎的信号和免疫细胞水平升高，成熟的嗅觉神经元大量减少。

基于这些研究结果，他们认为，在SARS-CoV-2从组织中消除后，T细胞介导的长期慢性炎症是新冠感染后长期嗅觉丧失的机制。这项研究成果发表在著名期刊《科学·转化医学》上[2]。

论文首页截图

嗅觉丧失是一种广泛存在的新冠后遗症（PASC）。

绝大部分感染者的嗅觉会在短期内恢复，但是也有一小部分患者的嗅觉丧失会持续6个月以上，甚至持续18个月左右。

关于短期急性嗅觉丧失的原因，科学家已经有一些了解，例如嗅觉神经元的瞬时基因表达变化，纤毛周围粘液层特征的改变，以及炎症等[3]。由于新冠病毒不能感染嗅觉神经元[4]，新冠病毒感染导致的长期嗅觉失灵的原因，一直不为人知。

要想搞清楚背后的原因，获取组织样本最关键。

研究过程

Goldstein团队通过活检，从9名感染新冠后嗅觉失灵至少4的参与者的嗅觉组织上皮样本。并安排了两个对照组，一个是没有感染新冠的健康对照组，另一个是感染新冠后没有嗅觉问题的对照组。

他们在所有的活检样本中都没有发现新冠病毒，说明所有的新冠感染者都已经康复。不过，他们在感染新冠后嗅觉失灵的参与者黏膜中发现了大量的CD45⁺免疫细胞浸润，而两个对照组都没有这种现象。当单独观察T细胞时，他们发现嗅觉失灵的参与者黏膜中T细胞（CD3⁺）多，而且多分布在表层；而两个对照组的T细胞主要分布于组织的更深处。

不同组的免疫细胞数量级分布

随后，Goldstein团队重新获取了参与者鼻腔的组织细胞，并开展了单细胞RNA测序。基于测序结果，他们发现，与健康对照组相比，一种表达炎症细胞因子干扰素-γ的γδ T细胞，在感染新冠后嗅觉失灵的参与者样本中大量富集；而且支持细胞和嗅觉感觉神经元都表达识别干扰素-γ的受体，可以响应干扰素-γ诱导的炎症反应。

此外，他们还发现，感染新冠后嗅觉失灵的参与者样本中促炎的树突状细胞（DC）增加，抗炎的M2巨噬细胞减少。以上结果均表明，感染新冠后嗅觉长期失灵的参与者嗅觉组织处于高度炎症状态。

最后，Goldstein团队通过免疫组化染色，分别标记了成熟的嗅觉感觉神经元（OMP）和未成熟的嗅觉感觉神经元（Tuj1）。他们发现，与对照组相比，感染新冠后嗅觉长期失灵的参与者体内成熟嗅觉感受神经元大量减少，几乎被耗尽。难怪嗅觉没了！

绿色代表成熟嗅觉感受细胞

对于这些感染者，有个好消息是，虽然与对照组相比未成熟的嗅觉感觉神经元也减少了，但是未成熟的嗅觉感觉神经元并没有被耗尽。这也让嗅觉长期失灵的感染康复者看到了嗅觉恢复的希望。

红色代表未成熟嗅觉感受细胞

基于以上研究研究成果，Goldstein团队提出了他们的假说：新冠感染后导致的长期免疫浸润和炎症反应，以及支持细胞和干细胞功能的变化，共同导致成熟嗅觉感受神经元数量锐减，最终导致嗅觉的长期丧失。

总的来说，Goldstein团队的研究成果揭开了长期嗅觉失灵的谜底，还指明了潜在的治疗方案，即选择性地抑制局部促炎症免疫细胞或直接阻断特定的促炎信号传导节点，促进嗅觉上皮细胞平衡或修复。

最后，我祝愿所有嗅觉和味觉失灵的感染者早日恢复，没有嗅觉和味觉的生活实在是太痛苦了，肚子明明饿的咕咕叫，却一点儿胃口都没有。

参考文献：

[1].Tan BKJ, Han R, Zhao JJ, et al. Prognosis and persistence of smell and taste dysfunction in patients with covid-19: meta-analysis with parametric cure modelling of recovery curves. BMJ. 2022;378:e069503. Published 2022 Jul 27. doi:10.1136/bmj-2021-069503

[2].Finlay JB, Brann DH, Abi Hachem R, et al. Persistent post-COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium. Sci Transl Med. 2022;14(676):eadd0484. doi:10.1126/scitranslmed.add0484

[3].Zazhytska M, Kodra A, Hoagland DA, et al. Non-cell-autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19-induced anosmia. Cell. 2022;185(6):1052-1064.e12. doi:10.1016/j.cell.2022.01.024

[4].Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C, et al. Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia. Sci Adv. 2020;6(31):eabc5801. doi:10.1126/sciadv.abc5801

来自： 奇点网