最新研究表明，植物吸收的二氧化碳比以前估计的多31%，使全球每年的GPP增加到157 petagrams（1 Pg = 1000000000000 kg）。 这项研究使用羰基硫化物作为光合作用的替代物，突出了热带雨林作为碳汇的关键作用，并强调了准确的光合作用建模对于气候预测的重要性。

在这里，各类免疫细胞联手与癌细胞斗智斗勇，识别并杀伤表达异常抗原的癌细胞。而为了生存，狡诈的癌细胞也总能变着花样搞些阳谋阴谋，给肿瘤免疫治疗制造麻烦，比如开启“隐身”模式，降低其特异性抗原的表达，以及利用免疫检查点分子抑制免疫细胞活性；再或者，干脆去抢掠“粮草”——葡萄糖或氨基酸，导致细胞毒性T细胞的抗肿瘤效应功能异常等。

今天这一集，咱们讲的便是营养争夺战。不过，此次战斗并非围绕抗肿瘤战役中的主角T细胞展开，而是负责唤醒T细胞的树突状细胞（DCs）。

美国圣裘德儿童研究医院的迟洪波团队发现，肿瘤细胞与I型经典树突状细胞（cDC1s）会共同争夺肿瘤微环境中的谷氨酰胺。由于处于失利的一方，cDC1s细胞缺乏谷氨酰胺，这导致其抗原提呈能力减弱，无法有效激活抗肿瘤T细胞。提高肿瘤中谷氨酰胺水平，可以增强由cDC1s细胞介导的抗肿瘤免疫反应，增强免疫治疗疗效[1]。

论文于近日发表在《自然》期刊上。

按照迟洪波教授的话来说，“这是肿瘤细胞和免疫细胞之间的一场营养拉锯战”[2]！

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树突状细胞（DCs）是抗肿瘤免疫战斗中不可缺少的一员。DCs不仅能够摄取、加工处理和呈递肿瘤相关抗原，从而激活T细胞产生针对肿瘤的免疫应答，还能够分泌细胞因子来调节更多种类免疫细胞的活性，进一步促进免疫系统对肿瘤的防御和清除。

DCs分为cDC1和cDC2两个亚群，分别负责CD8⁺细胞毒性T细胞、CD4⁺T细胞的激活。其中，能够启动细胞毒性T细胞的cDC1亚群，已被证明在癌症免疫检查点阻断治疗（ICB）和过继性T细胞疗法（ACT）的成功中发挥关键作用。然而，肿瘤微环境中的营养物质分配失衡、细胞内代谢过程发生转变会给DC的功能及其介导的抗肿瘤免疫效应带来哪些影响，尚不明确。

在这项研究中，迟洪波团队先是利用结直肠癌小鼠模型（MC38）和黑色素瘤小鼠模型（B16-OVA）的样本进行代谢组学分析发现，相比于血液，肿瘤微环境中的谷氨酰胺等营养物质减少。

通过每日直接注射来补充小鼠肿瘤内的谷氨酰胺水平后观察到，小鼠的肿瘤生长得到抑制、抗肿瘤免疫增强。此外，谷氨酰胺补充还可以提高免疫检查点阻断治疗或过继性T细胞疗法的疗效，并诱导强烈的免疫记忆。

给肿瘤补充谷氨酰胺后，抗肿瘤免疫增强

随后，对肿瘤微环境中的免疫细胞进行分析，研究者们发现，补充谷氨酰胺提高了肿瘤内成熟cDC1s的抗原加工处理和递呈能力，但不影响未成熟的DC细胞从外周组织向淋巴组织的迁移能力；与此同时，肿瘤内具有杀伤作用的CD8⁺T细胞数量增加，T细胞抗肿瘤活性增强。cDC2s等其它免疫细胞则不怎么受谷氨酰胺水平变动的影响。

而且，对于缺乏cDC1s的结直肠癌或黑色素瘤小鼠来说，补充谷氨酰胺无法再显著抑制肿瘤生长。

也就是说，肿瘤微环境中谷氨酰胺水平升高的受益者正是cDC1s细胞，补充谷氨酰胺通过促进cDC1s介导的抗肿瘤免疫来抑制肿瘤发展。

补充谷氨酰胺的抗肿瘤效果依赖于cDC1s的存在

进一步研究结果显示，相较于其它细胞，肿瘤细胞和cDC1s细胞都高表达谷氨酰胺转运蛋白SLC38A2，这种蛋白能够帮助细胞摄取和代谢谷氨酰胺。于是，肿瘤细胞与cDC1s细胞之间展开了激烈的谷氨酰胺争夺战。

然而，这场战斗中似乎是肿瘤细胞更胜一筹，其表达的SLC38A2水平更高。由于肿瘤细胞的“抢食”，肿瘤微环境中的cDC1s细胞无法获取足够的谷氨酰胺，导致成熟和功能受损。

利用遗传学技术使肿瘤细胞中编码SLC38A2蛋白的基因缺失，可以帮助cDC1s细胞挽回局势，显著抑制小鼠的肿瘤生长，增加肿瘤内的CD8⁺T细胞数量和效应功能。

相反，如果是cDC1s细胞的SLC38A2蛋白表达缺失、无法正常摄取谷氨酰胺，虽然cDC1s摄取抗原的能力不受影响，但却无法再有效行使其抗原提呈的职责。此时，cDC1s细胞上负责激活T细胞的分子（如MHCI、IL-12p40）水平降低，导致小鼠肿瘤微环境中CD8⁺T细胞的数量减少，IFN-γ和颗粒酶B等效应分子水平降低。

cDC1s需要SLC38A2蛋白来正常吃饭

不仅如此，研究者们还在cDC1s细胞中找到了与谷氨酰胺代谢紧密相关的另一个分子，即FLCN蛋白。没了FLCN蛋白，即使向cDC1细胞提供大量的谷氨酰胺，也无法提升其抗原提呈和激活T细胞的能力。另外，也揭示了cDC1s细胞中由FLCN介导的相关信号通路。

谷氨酰胺调控cDC1s细胞的分子机制

值得注意的是，2019年时，一篇发表在《科学》期刊上的重磅研究便以谷氨酰胺作为肿瘤代谢检查点，开创性地研发了一种小分子靶向抑制剂。这种药物通过阻断谷氨酰胺代谢来解除肿瘤微环境的免疫抑制能力，甚至能够重编程T细胞的代谢方式、直接激活T细胞[3]。

但是，后续又有研究提出，尽管谷氨酰胺酶抑制可以抑制肿瘤生长，但也会损害CD8⁺T细胞的活化和抗肿瘤能力[4]。这些结果表明，在肿瘤微环境中，谷氨酰胺代谢对于免疫应答的调控是复杂的，存在一定的平衡关系。

在这项研究中，迟洪波团队揭示，通过提高肿瘤微环境中的谷氨酰胺水平，可以增强树突状细胞的抗原呈递和激活T细胞的能力。

借用迟洪波教授的形容[2]，“我们可以将树突状细胞视为驾驶员，将T细胞视为汽车。如果没有司机，汽车就不会启动。而谷氨酰胺等营养物质，可以视为驾驶员的执照。”这很形象，在缺乏谷氨酰胺的情况下，cDC1s细胞是能看见肿瘤细胞，可就是开不了车、还不了手啊！

#朋友们，为了不错过奇点糕推送的重要研究进展，一定记得给我们加星标哈～

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06299-8

[2]https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2023-medicine-science-news/immune-and-tumor-cell-tug-of-war-controls-anti-cancer-activity.html

[3]Leone, R. D. et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science 366, 1013–1021 (2019).

[4]Best, S. A. et al. Glutaminase inhibition impairs CD8 T cell activation in STK11-/Lkb1-deficient lung cancer. Cell Metab. 34, 874–887 (2022).

来自： 奇点网

在这个阳光普照、紫外线系数暴涨的季节，没有任何物理防护或者化学防护，咱是真不敢出门。且不说，会由于衣物长短不一导致胳膊腿儿晒得层层叠叠的黑，更不能辜负了那些昂贵的补水抗衰护肤品啊。

阳光或室内日光浴中的紫外线穿透皮肤后，会增加细胞内的活性氧，并对DNA造成不可逆的损伤。如果长期暴露于强烈的紫外光线下，这些不利因素积累，则会导致提前衰老，甚至引起黑色素瘤等皮肤癌。另外，过度紫外线暴露也会损害到眼睛。

万万没想到的是，扛着火热朝阳来上班的奇点糕刚坐下，就看到一篇近日发表在《自然》期刊上的文章说，紫外线暴露竟然还和罕见白血病挂上了钩[1]。

美国麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所的Volker Hovestadt、Peter van Galen，Andrew A.Lane等人发现，一种称为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的罕见白血病，其发病部位大多始于太阳容易照射到的皮肤，且癌前细胞中常发生的Tet2基因功能性缺失突变。分析结果表明，紫外线照射会导致皮肤处正常白细胞死亡，而拥有这种基因突变的BPDCN癌前细胞则不会；另一方面，紫外线辐射还能进一步引发癌前细胞的更多遗传突变，促使其恶性转化为肿瘤细胞。

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想不通。紫外线的“毒”，怎么还能深入骨髓？？？

这得先说道一下白血病的发病过程。

在正常的身体组织中，由于衰老、应激等事件的发生，变异体细胞的存在和克隆扩增很常见，但大多成不会恶化为肿瘤细胞。作为血液系统的恶性肿瘤，白血病的发生也是如此。只不过，携带有潜在致病基因变异的白细胞在造血组织骨髓中分化、成熟后，可能不会原地不动地恶化为肿瘤细胞，而是顺着血液流经全身。

在环游过程中，这些癌前白细胞被证明会引发特定器官的炎症，但不清楚其它器官组织是否会反过来促进其恶性转化。

看到这里，好像有点儿明白了，癌前白细胞估计是在皮肤附近出差时遭到了紫外线袭击。现在咱们来跟着研究者们看看怎么回事。

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种罕见的侵袭性白血病，起源于携带相关基因变异的前体浆样树突细胞（pDCs）。相比于其他白血病类型，BPDCN十分特殊，其最初的病变通常局限于皮肤，并没有明显的血液或骨髓受累，不过大多数患者最终还是发展为全身性疾病。

因此，探索BPDCN的发病和进展机制，可以帮助我们了解皮肤等组织部位对血液循环系统中的癌前白细胞会有什么影响。

BPDCN虽然是血液肿瘤，但最初仅表现于皮肤

在这项研究中，研究者们利用多种基因组学和单细胞分析技术，对16名BPDCN患者的骨髓和皮肤样本进行分析和对比，鉴定了癌前pDC细胞和BPDCN肿瘤细胞的遗传特征。

他们发现，在骨髓中完成克隆扩增、携带潜在致病基因变异的pDC细胞，经血液循环时，会在皮肤等多种组织器官中不断获得新的突变。即使患者接受治疗后，这些癌前细胞可能也不会完全清除，导致疾病复发。

更重要的是，结果显示，患者皮肤的BPDCN肿瘤细胞或癌前细胞中明显富集与紫外线辐射相关的基因突变特征，在未受累的骨髓样本中则无法观察到。

果然，癌前细胞在皮肤处遭遇了紫外线的攻击

这让研究者们关注到BPDCN的临床表现上。

他们观察到，BPDCN初始病变出现在头部、颈部、上背部、胸部中心等常常暴露在阳光下的皮肤部位；发生疾病进展时，受累皮肤部位更加广泛，平时晒不到的地方也会出现病变。

另外，遗传学分析结果表明，紫外线损伤的积累先于恶性转化。

种种迹象指出，在癌前pDC细胞彻底黑化为肿瘤细胞这件事上，紫外线没少出力！

不同阶段BPDCN的皮肤受累部位，“先晒先得”

随后，研究者们假设，紫外线诱导的DNA损伤通过破坏肿瘤抑制因子或激活致癌基因，引发了癌前pDC的恶性转化。结果发现并非如此。

于是他们想到了另一种可能性。

正常情况下，健康皮肤中的pDC细胞数量并不多。但是如果出现皮肤损伤，比如紫外线晒伤，就会有一大群pDC细胞被叫过来干活，进行抗病毒、介导自身免疫以及伤口愈合。在临床上，大量聚集在皮肤处的pDC细胞可以通过紫外线光疗消除，有助于缓解皮肤炎症。

在这里，研究者们也观察到，正常的pDC对于紫外线诱导的细胞死亡效应高度敏感。可是，那些癌前pDC细胞，居然抗住了紫外线的攻击。具体来看，携带潜在BPDCN致病基因的pDC细胞，大多具有Tet2基因功能性失活突变。而研究者们发现，Tet2基因表达缺失，可以帮助pDC细胞在紫外线的照射中存活下来。

简单而言，紫外线相当于给皮肤处的pDC细胞“取其糟粕，去其精华”，害死正常工作的pDC细胞，筛选留下发生Tet2基因突变的癌前pDC细胞，顺便还附赠更多的SETD2、CDKN2A等基因突变。受到紫外线”强化“的异常白细胞，除了会在常常暴露于紫外线的皮肤处原地恶化为肿瘤细胞，也会随血液流动传播到其它部位，比如原本没有受累的骨髓。

紫外线选择留下异常pDC细胞，并赋予新的突变

总体来说，Volker Hovestadt、Peter van Galen，Andrew A.Lane等人在探索BPDCN的发病过程时，发现皮肤暴露于紫外线辐射是导致癌前白血病恶性转化的关键因素。另外已有研究表明，小儿急性B淋巴细胞白血病等类型白血病中，也能观察到白细胞具有紫外线辐射相关的基因突变。研究者们表示，未来将进一步探索皮肤等组织器官特异性环境对白细胞恶化的影响，以及考察紫外线辐射在免疫疗法中的作用。

当然，咱不是说一点儿太阳光都不能见，主要是需要避免没有任何防护的过度暴晒。毕竟，紫外线有助于人体产生维生素D，而且还与痴呆风险降低相关。

不要觉得是矫情，也不要发懒，快去备好防晒措施！

来自： 奇点网

中国自然科学研究实力位居世界第一，首次超越美国。《自然》杂志出版商，最新的榜单统计了2022年各研究机构在82种自然科学期刊上发表论文的情况，中国在自然科学领域首次超越美国位居榜首，从去年的第二位上升到第一位，美国则下滑至第二位，三至五名依次为德国、英国和日本。

近日，一篇发表在《自然》期刊上的文章颠覆了我们这一认知。

美国普林斯顿大学的Joshua D. Rabinowitz和他的同事们，通过在小鼠模型中精准测量两种细胞能量代谢途径的速率后发现，原发性实体肿瘤产生ATP的速度远比相应健康组织要慢，消耗能量更少[1]。

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ATP是细胞中主要的能量货币，可通过糖酵解或三羧酸（TCA）循环产生。其中，TCA循环是人体组织中能量的主要生产环节。在糖酵解过程中，每消耗1摩尔葡萄糖会产生2摩尔ATP；而TCA循环过程中，每消耗1摩尔葡萄糖可产生14.5摩尔ATP。

可是，肿瘤却不走寻常路。可能与信号调控失调、增殖代谢需求有关，与健康组织相比，即使是在氧气充足的情况下，肿瘤也表现出产能较少的糖酵解过程增加，这个现象称为Warburg effect。这种代谢方式的差异引起了科学家们的关注，或许是破解肿瘤增殖优势之谜的关键。

在这项研究中，通过使用同位素示踪、质谱等技术，Joshua D. Rabinowitz等人测得活体小鼠体内不同健康组织或肿瘤中的TCA循环和糖酵解速率，计算出每种代谢途径以及总体ATP生产速率并进行对比。

结果发现，在小鼠体内，与相应健康组织相比，原发性实体肿瘤产生ATP的速率更低。进一步研究结果显示，这其中的原因，是原位实体瘤几乎舍弃了能量高回报的TCA途径，产能方式转而以有氧糖酵解为主。

研究者们在结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、三阴性乳腺癌等原发性实体瘤小鼠模型中观察到，与相应健康组织相比，原发性实体瘤中的TCA循环均受到抑制。另一方面，与Warburg effect相符，和健康组织相比，肿瘤中的有氧糖酵解增加。

但是从总体来计算的话，有氧糖酵解的增加，远远无法弥补TCA循环减少所导致的ATP产量下调，而且在这种情况下，肿瘤中的ATP水平并不低于健康组织。

也就是说，肿瘤细胞以更少的能量消耗，便可做到疯狂增殖。

肿瘤中ATP来源以糖酵解为主

当然，赚的ATP少了，就得适当做些减法，降低生活标准。

为了保证足够的能量用来增殖、增殖、增殖，肿瘤细胞做到了能省则省，减少“昂贵的开销”。与健康组织相比，细胞内ATP消耗较高的途径，比如胰腺中的酶分泌和脂肪消化、肝脏中的糖异生和糖原代谢、肾脏中的滤过和重吸收等，其中涉及的相关基因在肿瘤中表达均显著下调。

减少高昂开支 

不过，研究者们利用两种乳腺癌小鼠模型观察到，与原发性乳腺肿瘤不同，在小鼠体内发生肺转移的乳腺癌肿瘤TCA速率就很高，接近于健康肺组织的水平。

不同于原发性肿瘤，转移性肿瘤随大流

总而言之，不同于当前普遍的观念，这项研究揭示原位实体瘤的代谢速度实际上要慢于健康组织。

这一研究成果为抗肿瘤治疗提供了新的见解。比如，想“饿饿”肿瘤的话可要多加考虑了，毕竟相比于健康组织，肿瘤能够以更少的能量就可以完成生存增殖目的。同时，可以改变肿瘤的ATP“消费观”，用化疗药物等增加肿瘤的能量需求，从而使肿瘤对其他代谢干预方法更加敏感[1,2]。

来自： 奇点网

前期已有研究表明，先天性免疫和获得性免疫均表现出24小时昼夜节律性反应[2-4]，在经过初始刺激数周后，免疫效应仍然会节律性地在一天中某个时段产生[5, 6]。此外，昼夜节律的破环会促进肿瘤的进展[7]。然而，免疫系统的节律性对肿瘤的监测和免疫治疗有效性的影响，仍然是未知的。

近日，日内瓦大学Christoph Scheiermann教授研究团队揭示了免疫系统的节律性，尤其是树突状细胞（DCs）的节律性，对肿瘤的生长和免疫治疗的有效性具有极大的影响，这预示着根据免疫系统的节律性改变给药时间点可以在很大程度上提高治疗效果。相关研究已在《自然》杂志上发表[8]。

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首先，研究人员在一天中六个不同的时段：授时因子时间（ZT，时间生物学相关的实验所制定的环境时间）的早上（ZT1），中午（ZT5），下午（ZT9），晚上（ZT13），午夜 (ZT17)和凌晨（ZT21），给小鼠皮下接种B16-F10黑色素瘤细胞，并观察两周内肿瘤细胞的生长情况。

结果表明，肿瘤体积大小明显受接种的时间影响，凌晨接种的小鼠肿瘤体积较大，下午和晚上接种的小鼠肿瘤体积较小。同时，对于乳腺癌原位肿瘤模型（E0771和4T1）和鼠结肠癌肿瘤模型（MC-38）来说，与黑色素瘤的结果相似。说明无论肿瘤类型和接种部位如何，接种时间对肿瘤大小的影响都是相同的。

为了验证这种节律性与免疫系统有关，研究人员利用同时缺失获得性免疫和先天性免疫的NSG小鼠，以及缺失获得性免疫的Rag2^-/-小鼠进行实验。结果发现，上述接种时间带来的差异性不复存在，说明的确是免疫系统的节律性造成了肿瘤大小的差异。

不同时间接种肿瘤后小鼠肿瘤体积大小变化

随后，利用流式细胞术，研究人员评估了接种肿瘤后第14天时，小鼠肿瘤组织种免疫细胞的浸润情况。

结果显示，小鼠体内CD8⁺T细胞的数量依赖于肿瘤接种时间，下午接种肿瘤细胞，CD8⁺T细胞数量达到了峰值，而在凌晨接种，CD8⁺T细胞的数量则急剧减少。利用CD8⁺T特异性抗体耗竭CD8⁺T细胞后，小鼠肿瘤体积增加。这些结果说明，CD8⁺T细胞是节律性地发挥着抗肿瘤作用。

不同时段CD8⁺T细胞的浸润情况，以及耗竭CD8⁺T细胞后肿瘤的生长情况

接下来，研究人员利用流式细胞术和荧光成像定量分析DCs的水平。结果显示，在下午接种肿瘤，小鼠体内产生的CD11c⁺MHCII⁺细胞群，即以DCs为主的白细胞亚群，其数量要远高于凌晨接种的。

为了进一步探究淋巴结（dLN）中相关的肿瘤源性抗原提呈细胞（APCs）的节律性，研究人员利用SIINFEKL肽特异性抗体结合小鼠MHC-I类分子（H-2K^b）。结果发现，CD103⁺CD11c⁺MHCII^hi（SIINFEKL:H-2K^b）⁺ 表型的APCs数量同样是在下午时更多。

这些结果表明，DCs应对抗原的反应也是具有昼夜节律性的，在下午接种肿瘤细胞产生DCs的数量多于凌晨。

接种肿瘤后，不同时间段DCs的水平

随后，利用基因敲除的手段，研究人员构建了T细胞缺失关键节律性基因Bmal1的小鼠（Bmal1^ΔTcell），以及DCs缺失Bmal1的小鼠（Bmal1^ΔcDC）进行实验。

结果发现，Bmal1^ΔTcell和Bmal1^ΔcDC小鼠的肿瘤体积在下午和凌晨接种肿瘤的组间均未展现出差异。同时，Bmal1^ΔcDC小鼠dLN中DCs数量也未表现出差异性。值得一提的是，Bmal1^ΔcDC小鼠体内的抗原特异性CD8⁺T细胞的水平有所降低，并且节律性消失。这些结果说明，关键节律性基因和细胞自主节律振动在T细胞和DCs节律性控制肿瘤生长过程中发挥着重要作用，并初步证实DCs主导着节律性CD8⁺T细胞的反应。

CD8⁺T细胞和DCs缺失关键节律性基因的小鼠肿瘤体积变化和淋巴结中DCs、CD8⁺T细胞数量变化

研究人员还运用RNA序列（RNAseq）测序对DCs亚群进行了分析，发现两个主要的震动基因簇，一个在下午具有高表达，另一个在晚上具有高表达。下午高表达的基因簇主要由共刺激分子代谢基因组成，晚上高表达的基因簇与T细胞激活途径息息相关。这些数据表明，DCs共刺激因子可能是节律性CD8⁺T细胞激活表型产生的原因。

DCs表现出昼夜节律性基因表达模式

除此之外，流式细胞术证实，在不同CD11c⁺树突状细胞亚群中，共刺激分子CD80的表达水平受细胞自主节律控制。同时，CD80与CD8⁺T细胞的节律反应性以及小鼠肿瘤体积大小均具有相关性。该结果进一步表明，肿瘤抗原特异性CD8⁺T细胞的昼夜节律反应依赖于共刺激分子CD80的昼夜节律表达。

CD80在不同时间的表达，CD8⁺T与BMDCs共培养情况与CD80对肿瘤生长的影响

最后，为了评估此项发现的转化潜力，研究人员在下午时为小鼠接种B16-F10-OVA黑色素瘤，之后在下午或凌晨时用OVA模拟抗原进行免疫。

结果发现，与凌晨相比，下午接种疫苗小鼠的肿瘤受到了显著的抑制。相反，缺失关键节律性基因的Bmal1^ΔcDC小鼠在不同时间接种疫苗后肿瘤体积没有显著性差异。同时，DCs呈现出CD80的昼夜节律性表达，并控制着CD8⁺T的增殖。这些结果说明DCs的节律性在抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。

此外，在黑色素瘤病人体内，研究人员发现，在早上接种疫苗（黑色素瘤-A肽, CpG 7909和弗氏不完全佐剂）较下午可以产生更多的抗原特异性CD8⁺T细胞，这与人体的昼夜节律特征相符，表明节律性的抗肿瘤免疫反应同样存在在人体细胞中。

给予疫苗后小鼠肿瘤体积变化和CD80的表达情况；人类细胞中CD8⁺T细胞与DCs共培养和给予疫苗后的增殖情况

总的来说，研究人员发现DCs和CD8⁺T细胞均具有昼夜节律性的抗肿瘤功能，并且DCs依赖于共刺激分子CD80的昼夜节律表达，支配着CD8⁺T细胞的节律性行为。免疫治疗时间点与免疫激活效率最大的时间点同步时，在小鼠和人体内均具有最佳的肿瘤治疗效果。

后续，研究人员将通过临床研究进一步验证和探索免疫细胞的昼夜节律性，并运用这些发现，研发出针对肿瘤的更有效的治疗方案。

参考文献：

[1] Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330. doi:10.1038/nature21349

[2] Curtis AM, Bellet MM, Sassone-Corsi P, O’Neill LA. Circadian clock proteins and immunity. Immunity. 2014;40(2):178-186. doi:10.1016/j.immuni.2014.02.002

[3] Pick R, He W, Chen CS, Scheiermann C. Time-of-Day-Dependent Trafficking and Function of Leukocyte Subsets. Trends Immunol. 2019;40(6):524-537. doi:10.1016/j.it.2019.03.010

[4] Palomino-Segura M, Hidalgo A. Circadian immune circuits. J Exp Med. 2021;218(2):e20200798. doi:10.1084/jem.20200798

[5] Druzd D, Matveeva O, Ince L, et al. Lymphocyte Circadian Clocks Control Lymph Node Trafficking and Adaptive Immune Responses. Immunity. 2017;46(1):120-132. doi:10.1016/j.immuni.2016.12.011

[6] de Bree LCJ, Mourits VP, Koeken VA, et al. Circadian rhythm influences induction of trained immunity by BCG vaccination. J Clin Invest. 2020;130(10):5603-5617. doi:10.1172/JCI133934

[7] Papagiannakopoulos T, Bauer MR, Davidson SM, et al. Circadian Rhythm Disruption Promotes Lung Tumorigenesis. Cell Metab. 2016;24(2):324-331. doi:10.1016/j.cmet.2016.07.001

[8] Wang C, Barnoud C, Cenerenti M, et al. Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses [published online ahead of print, 2022 Dec 5]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-05605-0. doi:10.1038/s41586-022-05605-0

来自： 奇点肿瘤探秘

最近的一些研究报道了大部分ASD患者大脑额叶皮层和颞叶皮层中存在一致的转录组和表观组异常调控模式，这表明ASD尽管病因异质性较大却可能有较为一致的分子病理[3,4]。但ASD中一致性的分子病理究竟是只限于大脑皮层局部，还是广泛存在于大脑皮层中仍然需要进一步的研究。

近日，由加州大学洛杉矶分校的Daniel H. Geschwind和Michael J. Gandal领衔的研究团队，在《自然》期刊上发表重要研究成果[5]。

他们分析了725份来自112个ASD患者以及正常人遗体的大脑样本，涵盖11个不同的大脑皮层区域，利用样本的RNA测序数据，他们发现在大脑皮层中存在广泛的转录组变化，并且呈现出从前到后（额叶到枕叶）越发明显的趋势，这比以前所知的要广泛得多。后续的单核RNA测序数据和甲基化谱则表明，上述分子特征主要影响了兴奋性神经元以及神经胶质细胞。

研究人员还认为，这个研究表明，大脑中的广泛的RNA变化可能是ASD的原因，而不是这种疾病的结果[6]。

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Geschwind团队首先对725份涵盖11个大脑皮层区域（其中包含了额叶、顶叶、颞叶、枕叶四个皮层小叶）的样本进行了RNA测序，这个样本量几乎是以往研究的3倍，这些样本来自49个ASD患者的遗体和54个相匹配的健康人遗体。

得益于样本量增加带来的统计力增大，研究人员通过比较两组样本的基因表达谱，以及由可变剪接产生的同一个基因的不同转录本的表达水平，发现了4223个基因以及9474个转录本在整个大脑皮层范围有显著的差异表达，并且基因转录本的差异效应比基因要大，表明可变剪接ASD中有着重要作用。

各个皮层区域以及皮层整体上的ASD患者和正常人之间的差异表达基因和转录本数量

为了比较各个皮层区域与皮层整体上的一致性，研究人员计算了各个皮层区域中的ASD患者和正常人之间的差异表达基因和转录本。

尽管各个皮层区域的差异表达基因和转录本数量不一致，但是11个皮层区域的基因差异效应大小与皮层整体是一致的。其中位于枕叶的初级视皮层（BA17）最明显，BA17有3264个差异表达基因，而有59%都是皮层整体上的差异表达基因。

皮层各个区域与皮层整体基因差异效应大小的一致性

Geschwind团队还在83份来自9例母源15q11-q13重复综合征（是ASD的一种常见类型）患者遗体的大脑皮层样本中，进行了上述的差异表达分析，他们发现这些样本中的基因差异效应与前面皮层整体基因差异效应是一致的。

上述研究结果表明，ASD患者大脑皮层中的转录失调所呈现的分子病理广泛存在于大脑皮层的各个区域，而并不只限于局部。

在正常人的大脑组织中，皮层的各个区域之间存在差异明显的基因表达模式，这主要反映了不同区域的细胞结构和功能的差异。Geschwind团队在之前发表的工作中报道了ASD患者的额叶皮层和颞叶皮层之间差异表达的基因显著减少，他们将这种现象称为皮层不同区域的转录组特性衰减（ARI）。ARI表明ASD患者的额叶皮层以及颞叶皮层的功能，以及区域之间的连通性发生了变化。

为了探究ARI是否在ASD患者大脑皮层中广泛存在，研究人员在正常人样本和ASD患者样本中分别选取了相应的55对不同的皮层区域，通过比较不同区域的基因表达谱，分别计算正常人和ASD患者相对应的不同皮层区域之间的差异表达基因数量，得到ARI的量化描述，然后再以正常样本和患者样本之间本身的差异表达基因数量分布，作为背景来衡量ARI的显著性。

最后研究人员发现了10对皮层区域之间发生显著的ARI，这表明ASD患者的大脑皮层更倾向于分子水平同质化。在10对发生显著ARI的区域中有9对都包括了BA17或者BA39/40。

发生显著ARI的10对皮层区域

为了研究发生ARI皮层区域中基因表达的变化，研究人员根据区域间基因差异效应以及相应的正常样本和患者样本间的差异效应，选出了导致ARI的代表性基因。

尽管这些基因在皮层各个区域中存在广泛的异常调控，但是在靠后的区域BA17和BA39/40中表现出了更大的变化，即正常人样本中原本应该在BA17和BA39/40中出现相对于其他区域更高或更低的表达的基因，在ASD患者样本中则和其他区域的表达量几乎一致。

Geschwind团队还对ARI基因作了进一步的分析，他们按照在正常人样本的皮层区域中从前到后表达量升高或者降低，而在ASD患者样本的各个皮层区域不发生变化，将ARI基因分为了ARI上调基因和ARI下调基因。他们发现，不论哪一类基因在皮层靠后的区域（BA17、BA39/40）中，ASD患者样本相对与正常人样本都有着更大的变化。

ARI下调（上图）和上调（下图）基因在皮层靠后区域中ASD患者样本（橙色）相对于正常人样本（绿色）的变化更大

这表明原本存在于大脑皮层中从前到后的基因表达梯度，在ASD患者的皮层中衰减消失了。

接着，为了识别在ASD患者大脑皮层中出现协同变化的基因模块，Geschwind团队对所有大脑皮层样本的基因表达数据做了基因共表达网络分析（WGCNA），当然分析的基因表达数据还包括可变剪接产生的转录本表达谱。

结果他们在ASD患者样本中一共发现了38个至少在一个皮层区域出现上调或下调协同变化的基因模块。这些模块大部分可分为两类：（1）在所有皮层区域中都有较为一致的协同变化的基因模块为18个；（2）在不同的皮层区域协同变化有较大差异的基因模块为13个。

在第一类基因模块中有两个模块——GeneM5（基因模块）和IsoformM37（转录本模块）还显著富集了ASD相关的常见遗传变异。GeneM5在ASD中下调，其中包括许多与突触囊泡功能和细胞骨架，以及突触可塑性相关的基因，甚至还显著富集了一些会发生与ASD相关的罕见的功能破坏性遗传变异的基因，例如GRINA、MYO5A以及BTRC。IsoformM37则在ASD中上调，其中包括与热休克反应和蛋白质折叠相关的基因。

在ASD患者大脑皮层各个区域协同变化一致性较高的基因模块

第二类基因模块中，没有任何一个基因模块富集已知的ASD相关遗传变异。但是其中有12个基因模块显著富集前面提到的ARI基因，表明这些基因模块在正常人大脑皮层中应该代表着各个区域的转录组特性，而在ASD中这种特性消失了。

12个基因模块中有6个在正常人大脑皮层中靠后区域高表达（相对于靠前区域），但在ASD患者大脑皮层中则出现了下调，有4个则是在正常人大脑皮层中靠前区域高表达，但在ASD患者大脑皮层中出现了上调。

在ASD患者大脑皮层各个区域协同变化并不一致的基因模块

这些结果再一次表明，ASD患者大脑皮层靠后区域中发生了远比靠前区域严重的转录失调，从而导致了ARI。

结合以往的报道，Geschwind和他的同事推断产生这种现象的原因可能是：大脑皮层靠后区域例如BA17相比于皮层其他区域是神经元最密集的区域，在小鼠和灵长类动物的大脑皮层中观察到神经元密度也有从前到后增加的梯度。因此由ASD带来的转录失调严重性与皮层区域中神经元密度有关。

他们还通过分析ASD患者大脑皮层中转录组的变化，和以往报道的灵长类动物皮层各个区域的神经元密度数据的关联性证实了上述推断。

Geschwind团队推测，ASD相关的基因转录的大范围失调，很有可能反映了皮层中各种细胞比例的变化。那么真相究竟是否如此呢？

为搞清楚上述问题，他们对来自6个有明显基因差异表达特征的ASD患者，和6个匹配的正常人大脑皮层的250000个细胞核进行了单核RNA测序，这些细胞涵盖了额叶、顶叶和枕叶皮层。通过对snRNA-seq数据的聚类，他们识别到了26种不同的细胞类群，这基本上代表了所有在大脑皮层中出现的细胞类型。

snRNA-seq聚类得到26种细胞类型

接着，Geschwind团队比较了ASD患者和正常人大脑皮层中26种细胞类型的比例，没有发现在FDR校正后仍然显著的细胞比例变化，只有星形胶质细胞比例在ASD患者样本中出现了微弱的上升（FDR>0.18）。

他们还利用之前获得的包含72个个体（ASD患者和正常人各36个）的bulk-seq的甲基化谱做了细胞类型分解，比较之后同样没有发现显著的细胞比例变化。

Geschwind团队还考虑了在前面差异基因计算中加入皮层细胞比例，作为协变量来分析细胞比例对差异基因的影响，结果发现细胞比例加入前后基因差异效应log₂FC高度相关（ρ>0.7），这些结果表明细胞比例的变化并不能解释在ASD患者大脑皮层中广泛存在的转录失调。

他们推测前面发现的ASD相关的转录失调，有可能反映了细胞类型特异的基因表达变化，于是他们对在snRNA-seq中发现的26中细胞类型分别计算了细胞特异差异表达基因。结果他们再次观察到了皮层的梯度变化——从前到后差异基因越来越多。其中兴奋性神经元拥有最多的差异基因，并且在枕叶中的兴奋性神经元更为显著。

在研究的最后，Geschwind团队还观察到前面基因共表达网络分析发现的96个基因和转录本模块中，有90个都显著富集了细胞特异差异基因。

上述结果表明，细胞类型特异的基因差异表达很大程度上导致了ASD患者大脑皮层中广泛存在的转录失调，而细胞类型比例的变化带来的影响很小。

总的来讲，这项研究通过一个更大规模的涵盖ASD患者大脑皮层四个小叶的样本队列，证明了转录失调在ASD患者大脑皮层中广泛存在，并且靠后区域的转录失调比靠前区域严重，而这种广泛的转录失调背后是皮层中细胞类型特异的基因转录失调。

来自： 奇点神思

与其它膳食纤维一样，菊粉通过调节肠道菌群及其代谢物来发挥潜在的健康益处，如改善通便、肠道屏障功能、葡萄糖稳态等[1]。不过菊粉的负面新闻也不少，有研究表明，对于肠道菌群失衡或高脂饮食的小鼠而言，菊粉在肠道内的异常发酵会诱发肝癌[2]。

近日，一篇发表在顶刊《自然》上的文章表示，菊粉竟然还会诱发类似过敏的免疫反应——2型炎症。

美国威尔康奈尔医学院的郭春君和他的同事们发现，菊粉通过改变肠道菌群结构及其代谢物组成，导致血清中胆汁酸水平升高，由此会引发2型炎症以及嗜酸性粒细胞增多，可加重小鼠的过敏性反应，也可增强蠕虫感染下的机体防御[3]。 

图：论文首页截图

膳食纤维被肠菌降解后，会大量产生代谢物短链脂肪酸（SCFAs）。SCFAs在肠道内局部和全身部位中都发挥着重要的调节作用，能够影响多种细胞，包括肠上皮细胞以及免疫细胞，如树突状细胞和调节性T（T_reg）细胞。因此，补充膳食纤维可改善肥胖、代谢综合征、炎症性疾病等[3]。

然而，膳食纤维的利弊不可一概而论，具体到某个种类的膳食纤维会对肠菌或人体免疫系统造成怎样的影响，仍然存在很大一片迷雾。这次，郭春君和他的同事们便盯上了菊粉。

他们将无特定病原体小鼠（C57BL/6）随机分为对照组和菊粉组，分别以常规饮食（纤维素含量占4.7%）和以菊粉为基础的高纤维饮食（膳食纤维含量占30%，其中26%菊粉+4%纤维素）喂养2周，随后对比这两组小鼠在各方面的差异。

先来看下菊粉对肠菌结构以及代谢物组成的影响。

与已有临床研究结果一致，和对照组相比，菊粉组小鼠肠道中的拟杆菌丰度提高。血清代谢组学分析结果则显示，菊粉组小鼠血清中，酚类化合物水平显著下调、吲哚类化合物水平显著上调，而在其血清中水平最高且与对照组小鼠差异最大的代谢物是胆汁酸（BA）以及初级胆汁酸，即胆酸（CA）。

菊粉主要影响的肠菌以及肠菌代谢物，为拟杆菌和胆汁酸

从这一点上来看，菊粉打破了人们对膳食纤维的“刻板印象”。刚刚提到，目前认为膳食纤维摄入主要影响的代谢物为SCFAs，而菊粉对血清中胆汁酸水平的影响提示我们，膳食纤维对肠菌代谢物的调节作用要比已知更为广泛。

再来看看菊粉对小鼠的免疫系统造成了什么影响。

研究者们发现，与对照组相比，菊粉组小鼠肠道内的大多类型免疫细胞数量没有明显改变， T_reg细胞数量略有增加，而嗜酸性粒细胞水平显著升高。不仅如此，菊粉组小鼠的肺部也富集有嗜酸性粒细胞。

吃了菊粉的小鼠，肠道和肺部内的嗜酸性粒细胞水平显著提高

奇怪了，嗜酸性粒细胞增多是2型炎症的典型现象。2型炎症是一种由2型先天淋巴细胞（ILC2s）所介导的免疫应答，主要是为了抵御蠕虫感染以及正常伤口愈合，但是不适当的激活（如过敏原）则会导致过敏、哮喘等疾病。与此同时，研究者们证实，小鼠摄入菊粉后体内嗜酸性粒细胞增多，也确实是由ILC2s所介导。这说明，以菊粉为基础的高纤维饮食诱导了小鼠全身发生2型炎症反应。

这怎么吃个菊粉，还给小鼠整“过敏”了呢？

随后一系列研究表明，菊粉摄入能够引起嗜酸性粒细胞增多，是借了肠菌的“手”，并且与代谢物胆汁酸脱不了干系。

具体来看，当摄入菊粉后，丰度上调的拟杆菌会在胆盐水解酶（BSH）的作用下产生大量的胆汁酸。而研究者们发现，胆汁酸或胆酸能够诱导上皮细胞和基质细胞表达白介素-33（IL-33），ILC2则会被IL-33激活并产生表达白介素-5（IL-5），从而导致嗜酸性粒细胞增多以及2型炎症的发生。

如果在上皮细胞和基质细胞中，胆汁酸核受体（法尼酯衍生物X受体，FXR）表达缺失，菊粉便无法诱发嗜酸性粒细胞增多。

FXR基因（Nr1h4-/-）缺失的情况下，摄入菊粉无法引起2型炎症

研究者们进一步在小鼠实验中观察，由菊粉所诱发的2型炎症对于机体过敏性炎症、组织保护和宿主防御会有什么影响。

结果显示，菊粉会加重小鼠的过敏性炎症反应。

他们将小鼠暴露于过敏原（木瓜蛋白酶），诱发小鼠出现2型炎症以及肺部损伤。在给小鼠菊粉后发现，小鼠肺部炎症反应加重，肺血管以及支气管周围区域的炎症细胞浸润增加，且肺和肺泡中嗜酸性粒细胞水平显著升高。

另一方面，面对蠕虫感染，菊粉则可加强机体防御。

与常规饮食的对照组小鼠相比，菊粉组小鼠在暴露于巴西日圆线虫感染时， 2型炎症反应水平更高，嗜酸性粒细胞、杯状细胞增多，机体排出寄生虫的速度更快。 

图：由于可以诱发2型炎症，菊粉既会导致过敏反应加重，同时也可用来防御蠕虫感染

不仅如此，研究者们还将人类粪便移植给小鼠，探索菊粉对人体肠道菌群的影响。结果显示，所有被人类菌群定植的小鼠在摄入菊粉后，血清内胆汁酸水平上调，并且可以观察到炎症相关因子IL-33、IL-5水平升高、嗜酸性粒细胞增多。这意味着，菊粉也可通过作用于人类肠菌，来诱发2型炎症反应。

总而言之，郭春君和他的同事们发现，常见膳食纤维菊粉可通过调节肠菌结构及其代谢物胆固醇水平来诱发2型炎症反应，对于机体过敏性炎症、宿主防御的调节具有重要意义。

如此来看，饮食、人体微生物、人体免疫这三者之间的关系千丝万缕，应该对菊粉等膳食纤维的摄入进行进一步利弊衡量，合理补充才好。

来自： 奇点网

超突变（Hypermutation），顾名思义就是相比于正常突变频率明显要更高的一类突变情况，它通常会以点突变的形式出现。比如癌细胞中这一现象非常常见，也是它们赖以生存的一种手段。在遗传过程中，一些罕见情况下新生儿也可能出现超突变现象。

自 药明康德

3月3日，中国科学院深圳理工大学（筹）生命健康学院教授叶克强团队在《自然》（Nature）杂志发表研究文章，首次揭示卵泡刺激素（FSH）增高是女性比男性更容易罹患阿尔兹海默症（AD）的重要原因。

在程序员及高管人群中，年薪百万的大有人在，相比之下科研人员高收入的不多，全球都是如此，因为《自然》最新调查显示，只有7%的科研人员能达到百万年薪水平。据中国科学报报道，《自然》杂志日前公布了2021年学术界薪资和满意度调查结果，这次的调研吸引了全球3200多名在职科研人员参与，包括教授、讲师、博士后、研究员等，近80%拥有博士学位。

自 快科技

《自然》以封面文章形式在线刊登了一项关于全球洪水灾害分析的最新研究。该研究利用卫星观测发现，自本世纪初以来，面临洪水威胁的全球人口比例增长了24%，是此前科学家利用模型估算的10倍。此外，气候变化预测显示，这个比例到2030年将进一步扩大，其中57个国家和地区（包括北美、中亚、中非部分地区）预计有更多人口面临洪水威胁。

自 中国科学报

施普林格·自然26日晚间发布消息称，当天出版的《自然》增刊“2021中国自然指数”显示，中国在化学领域贡献份额全球最高，在自然指数其他三个学科领域仅次于美国。2020年，中国的贡献份额更多集中在化学领域，美国则更集中于生命科学。

自 中新网

在国内的各种高等院校中，哪家大家是学术能力最好的？很多人第一个想到的不是清华就是北大，但在《自然》杂志评选的学术能力排行榜中，中国科技大学连续两年第一，超过了清华、北大。

自 快科技