《自然》子刊 – 庄闲棋牌官网官方版 -199IT
//www.otias-ub.com 发现数据的价值-199IT Thu, 29 Jun 2023 15:43:20 +0000 zh-CN hourly 1 https://wordpress.org/?v=5.4.2 《自然》子刊:又发现他汀新功能!科学家发现,他汀类药物能调节表观遗传,改善内皮功能,保护心血管
//www.otias-ub.com/archives/1610468.html Sat, 08 Jul 2023 09:12:04 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1610468 说起他汀类药物,就离不开它优越的降血脂功效。并且,他汀药物具有多效性,是个不折不扣的“多面手”。

越来越多的证据表明,表观遗传修饰在心血管疾病的发生和发展中起着关键作用。他汀类药物可以通过DNA甲基化和组蛋白乙酰化重塑染色质可及性,起到抗癌和保护心血管的作用。

在近期的《自然·心血管研究》中,斯坦福大学Chun Liu及其研究团队发现他汀类药物可以通过表观遗传调节内皮-间质转化(EndMT)调节基因,显著改善糖尿病条件下的内皮细胞功能,保护心血管

这是第一批使用人诱导多能干细胞衍生的内皮细胞(iPS-ECs)作为非遗传性心血管疾病模型来研究细胞病理生理学分子机制的研究之一

动脉粥样硬化是导致心血管疾病的重要原因,他汀类药物对心血管的保护作用不仅在于可以降低低密度脂蛋白胆固醇水平,还与恢复内皮功能、减轻氧化应激和血管炎症、稳定动脉粥样硬化斑块等功能有关。内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的关键早期阶段,许多心血管疾病的风险因素,比如2型糖尿病、高血压、肥胖等,都会导致内皮功能障碍。

内皮-间质转化是指内皮细胞失去内皮特性、表现间质特性,在多种生理和病理过程中都发挥重要作用,可能是内皮障碍导致动脉粥样硬化的潜在机制。研究表明,他汀类药物对人心脏微血管和肾小球内皮细胞中的内皮-间质转化有强大的抑制作用,但是其改善内皮功能的确切机制尚未明晰

实验设计

在本次研究中,为了研究他汀类药物对内皮功能的影响,研究人员从三名健康供体中获得iPS-ECs,并测试了7种他汀类药物对iPS-ECs的影响,发现其中辛伐他汀以剂量依赖性方式上调NOS3,提高了iPS-ECs体外成管和产生NO的能力,于是选择了1μM辛伐他汀进行接下来的转录组学和表观遗传分析。

转录组分析显示,辛伐他汀处理过的iPS-ECs基因表达发生了较大变化,超过2000个基因发生上调或下调(上调1019个基因,下调1600个基因)。其中,上调的基因与增强内皮功能有关,在血管生成、抗炎反应等过程中富集;下调基因与转录、核小体组装和染色质组织的表观遗传调控有关;未发现细胞增殖的明显差异。

接下来,研究人员对辛伐他汀处理过的iPS-ECs进行了全基因组染色质可及性测序,发现在可及性较低的区域,转录因子TEAD家族显著富集。进一步研究证实,TEAD基序与间质细胞、转化生长因子β和内皮细胞功能相关通路有关,辛伐他汀改变的可及区域与血管功能有关。也就是说,辛伐他汀通过降低与TEAD基序相关的染色质可及性发挥作用

甲戊酸途径调控YAP示意图概述

但是,虽然TEAD可以直接与DNA结合,但是并不能独立调节基因表达,需要与YAP形成复合物后再激活特定靶基因转录。研究人员评估了辛伐他汀对YAP的影响,发现辛伐他汀降低了YAP在细胞核的活性,抑制了TEAD与YAP的结合,从而影响了基因转录和染色质可及性

他汀类药物通过抑制RhoA的香叶酰化来降低乳腺癌细胞中的YAP活性。研究人员使用GGTi298(靶向RhoA香叶酰化的特异性GGTase抑制剂)和RhoAi(RhoA抑制剂)处理内皮细胞,可以成功抑制内皮细胞中的TAP核定位,表明辛伐他汀通过抑制GGTase-RhoA-YAP信号轴来改善iPS-ECs功能。

接下来,研究人员培养了糖尿病条件下的iPS-ECs,试图确定靶向抑制GGTase-RhoA-YAP轴是否可以改善内皮功能障碍。高糖条件显著损害了iPS-ECs的管形成和NO产生能力,但是辛伐他汀、GGTi298和RhoAi显著改善了病理表型

不同条件下iPSC-ECs中毛细血管样管密度图像

研究人员发现,辛伐他汀可以有效抑制高糖条件下被激活的EndMT基因簇,介导EndMT基因下调。同样,敲低YAP表达也可以改善高糖诱导的内皮功能障碍。染色质免疫沉淀测序结果显示,辛伐他汀/GGTi298处理后YAP结合信号降低,其中,SOX9增强子区域信号显著下调。但是单独敲除SOX9对高糖诱导的内皮细胞障碍没有影响。

以上结果表明,辛伐他汀通过抑制GGTase-RhoA-YAP-SOX9信号轴,表观遗传阻断YAP-TEAD介导的EndMT染色质可及性上调,从而改善内皮功能

小鼠实验设计示意图

小鼠实验也证实了辛伐他汀和GGTi298对内皮细胞的保护作用。糖尿病小鼠主动脉对乙酰胆碱的基础内皮依赖性松弛反应较低,内皮功能受损,血管平滑肌细胞功能受损,使小鼠口服辛伐他汀或GGTi298 8周,都能有效恢复小鼠内皮功能到对照小鼠水平。

总的来说,研究揭示了辛伐他汀通过表观遗传介导染色质可及性和改善内皮功能,证明了YAP激活在EndMT和血管功能障碍中的作用,有助于内皮功能障碍相关心血管疾病的生物标志物开发、预防或治疗。

参考文献:

[1] Liu C, Shen M, Tan W L W, et al. Statins improve endothelial function via suppression of epigenetic-driven EndMT[J]. Nature Cardiovascular Research, 2023: 1-19.

[2] https://www.nature.com/articles/s44161-023-00268-0

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《自然》子刊:运动的黄金时间,终于确定了!
//www.otias-ub.com/archives/1566424.html Tue, 07 Mar 2023 04:05:45 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1566424 人人都知道运动有益健康。

但是你们知道一天中的哪个时间段运动,才能使健康获益最大化么?

近日,由广州医科大学附属脑科医院张继辉和广东省人民医院的研究人员领衔的研究团队,在《自然·通讯》上发表了一项研究成果[1],确定了开展体育活动的最佳时间段。

他们基于英国生物库中近10万名参与者超过7年的随访数据,发现在一天中的任何时间进行中高强度的体力活动(MVPA),都与全因、心血管疾病和癌症的死亡风险较低有关。这再次证实,运动、任何时间的运动都有健康益处。

更重要的是,研究数据还表明,与上午组(05:00-11:00)相比,中午-下午(11:00-17:00)和混合MVPA时间组的全因死亡风险进一步下降11%,心血管疾病死亡风险进一步下降26%-28%。

简单来说总结一下:首先,无论什么时候运动,对健康都是有好处的;其次,每天的最佳运动时间可能在11点-17点之间。所以说,在条件允许的情况下,咱们每天午饭后多溜达一会儿比较好。

论文首页截图

关于运动的好处,我们写过很多。

不过据我们所知,目前还没有哪个研究给出一个最佳的运动时间。

虽然也有研究探索了不同时间段的运动对人体代谢的影响[2],但是结论却并不一致,甚至相反[3,4]。

为了明确不同运动时间与全因、心血管病和癌症死亡风险之间的关联,张继辉团队使用了英国生物库的数据。英国生物库通过加速计收集了超过10万名参与者的七天活动数据,让研究人员有机会研究MVPA时间与健康之间的确切关联。

最终,这个研究纳入了92139名参与者中位随访时间长达7年的数据。期间,全因死亡人数为3088人(3.35%),死于心血管疾病的有1076人(1.17%),死于癌症的有1872人(2.03%)

根据运动时间的不同,所有参与者被分到4个组:上午组(05:00-11:00),中午-下午组(11:00-17:00),晚上组(17:00–24:00)和混合组。这四个组的人口基线特征相似。

从研究结果来看,MVPA的总量与全因、心血管疾病和癌症相关的死亡风险降低有关(p<0.001)。不过,这些关联是非线性的,在0-150分钟/周之间曲线比较陡峭,说明风险下降的非常快;在150-750分钟/周之间曲线保持平稳。这个结果,与以前的报告一致[5]。

 

MVPA总量与全因、心血管疾病和癌症相关的死亡风险的关系

 

如果按不同的时间窗口拆开来看的话,无论是上午组,中午-下午组,还是晚上组,MVPA都与与全因、心血管疾病和癌症相关的死亡风险降低有关(p<0.001)

从下图中还可以看出,此外,在中午-下午积累的MVPA比上午或晚上积累的更具保护性,尤其是50-200分钟/周的MVPA。

不同的时间窗口MVPA的健康获益

接下来,张继辉团队比较了不同时间窗口MVPA的保护强度。

结果发现,与上午组相比,中午-下午组的全因死亡风险下降11%(HR=0.89,P=0.01),混合组的全因死亡风险也下降了11%(HR=0.89,P=0.03)。同样,中午-下午组的心血管疾病死亡风险比上午组低28%(HR=0.72,P=2.0e-5),混合组比上午组低26%(HR=0.74,P=8.1e-4)。这些关联在多重检验校正后仍具有统计学意义(P<0.05)。

不同时间窗口MVPA获益的比较

在研究的最后,张继辉团队还注意到,中午-下午/混合组与全因和心血管疾病死亡风险的有益关联,在老年人、体力活动较少(即低于WHO推荐值)的人,或已有心血管疾病的人中更为突出。此外,中午-下午/混合组与心血管疾病死亡率之间的有益关联,在男性中更强。

总的来说,张继辉和他的同事认为,这项大型队列研究为首次证实:MVPA与较低的全因、心血管疾病和癌症死亡风险有关,而与运动时间无关

另外,这个研究还发现与上午相比,中午-下午和混合MVPA时间的全因和心血管疾病死亡风险降幅更大。这也给寻求运动获益最大化的人群,提供了一个明确的选择范围。

 参考文献:

[1].Feng H, Yang L, Liang Y Y, et al. Associations of timing of physical activity with all-cause and cause-specific mortality in a prospective cohort study[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 1-10.

[2].Sato S, Dyar KA, Treebak JT, et al. Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metab. 2022;34(2):329-345.e8. doi:10.1016/j.cmet.2021.12.016

[3].van der Velde JHPM, Boone SC, Winters-van Eekelen E, et al. Timing of physical activity in relation to liver fat content and insulin resistance. Diabetologia. 2022;10.1007/s00125-022-05813-3.

[4].Sato S, Basse AL, Schönke M, et al. Time of Exercise Specifies the Impact on Muscle Metabolic Pathways and Systemic Energy Homeostasis. Cell Metab. 2019;30(1):92-110.e4. doi:10.1016/j.cmet.2019.03.013

[5].Ekelund U, Tarp J, Steene-Johannessen J, et al. Dose-response associations between accelerometry measured physical activity and sedentary time and all cause mortality: systematic review and harmonised meta-analysis. BMJ. 2019;366:l4570. Published 2019 Aug 21. doi:10.1136/bmj.l4570

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《自然》子刊:长寿秘方其实并不抗衰老?科学家发现,能够延长寿命的干预措施,实际是免病而非抗衰
//www.otias-ub.com/archives/1559739.html Thu, 16 Feb 2023 06:46:41 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1559739

从古代帝王寻求灵丹妙药到现代医学提出各种抗老学说,人类对于长生不老的追求从未停止。那么,你是否曾思考过“延年益寿”与“永葆青春”是一回事吗?

目前关于衰老生物学的研究主要基于寿命的增减,许多干预以延长寿命为主要依据被判定具有“抗衰老”的效果。然而,对于很多物种来说,导致其死亡的主要原因是某些特定的病理变化(比如肿瘤),而并不是机体老化。那么,这些干预措施带来的延年益寿效果是通过抗老化来实现,还是通过靶向与年龄无关的病理机制来实现呢?在此前的研究中,鲜有数据能解答这一疑问。

近日,由德国波恩神经退行性疾病中心Dan Ehninger领衔的研究团队,在《自然·通讯》发表的最新研究成果为以上问题提供了答案[1]。他们利用深度表型分析、分子标记物和转录组数据建立了C57BL/6雄性小鼠年龄敏感性表型(ASPs)的年龄依赖轨迹,这为后续观察假定抗衰老干预(PAAI)的抗衰老效果提供依据。

他们通过在小鼠模型上实施不同PAAI措施发现,这些PAAI在ASPs随着年龄增长发生变化之前就开始影响表型。更重要的是,PAAIs措施并不影响ASPs随年龄增长变化的速率。因此,Dan Ehninger团队认为这些能够延长寿命的干预措施实际上能够发挥的抗衰老效果十分有限[2]。

论文首页截图

在过去的几十年中,科学家们利用酵母、蠕虫、果蝇和小鼠等模式动物发现,寿命受到遗传因素和环境因素的影响。靶向mTOR通路、生长激素缺陷以及限制饮食已经被多项实验研究证实能够延长寿命[3-5]。

以往大多数关于衰老的研究是以寿命为主要观测指标对抗衰老效果进行评估。然而,对不同小鼠品系的研究发现,小鼠的主要死亡原因是肿瘤(70%-90%),并不是机体老化导致死亡。以寿命为主要观察指标进行分析,可能更多探究的是PAAIs与肿瘤发生之间的关系。也就是说,以寿命为评定抗衰老的唯一指标可能并不能真实反应干预措施的抗衰老效果

衰老是一个由年轻成年个体转变为疾病风险和死亡风险增加的老年个体的过程,其中包含了多种生理系统变化。这种变化涉及多种层次,包括分子、细胞、组织和有机体等,几乎影响所有组织和器官系统。在整个衰老过程,大量年龄敏感性特征会随着年龄的增长而发生变化。因此,Dan Ehninger团队考虑衰老可以通过评估年龄依赖的表型变化来分析。

为了绘制小鼠衰老过程中表型的年龄依赖性轨迹,研究者对3、5、8、14、20和26月龄的雄性C57BL/6J小鼠进行了深度表型分析,涉及心血管健康、神经精神功能、感觉系统、临床化学、血液学、免疫学、代谢以及解剖学和生理学等领域,共222种表型。分析结果表明,ASPs的占比为~59%,其中大多数可检测到的变化始于14~20月龄。在3~5月龄时,ASPs变化十分有限。这也就是说,大多数ASPs在青年期(3~5月龄)具有一段相对稳定的时期。

深度表型分析示意图

接下来,研究者通过观察ASPs变化来确定PAAIs对衰老的影响。与此前大部分研究不同的是,本研究不仅设置了老年对照组和老年干预组,而且设置了青年对照组和青年干预组,用于观察在ASPs随年龄变化之前干预措施对ASPs的影响。

本研究所选择的青年组小鼠在分析开始时为3月龄,在分析完成时5月龄。前文已经提到,ASPs在3~5月龄时为表型稳定期,那么在青年组中ASPs的改变被认为是与年龄无关的效应。通过青年组和老年组的对比,来区分PAAI对ASPs的改变是否与年龄相关。如果与年龄相关,那么PAAI措施可能具备抗衰老的效果。

本研究所选择的老年组小鼠在开始分析时约20月龄,在分析完成时约22月龄。在此月龄区间的小鼠一方面其ASPs已经积累了明显的变化,另一方面此时小鼠的生存率还没有发生明显的变化,可减少生存率差异带来的干扰。

此前利用秀丽隐杆线虫、黑腹线虫和小鼠进行的寿命研究表明,mTOR信号和生长激素信号对于寿命调控至关重要。因此,本研究选择了靶向mTOR信号(mTORKI/KI)和生长激素信号(Ghrhrlit/lit)的两种单基因突变小鼠展开研究。研究结果表明,Ghrhr和mTOR突变对老年组ASPs的影响大多数在青年组中也同样能观察到。因此,以上两种基因突变造成的影响大多与年龄无关,即干预生长激素和mTOR信号通路对于抗衰老作用十分有限。

除了遗传因素外,研究者还应用深度表型策略来评估环境因素对于衰老的影响。目前研究最多的环境因素是饮食限制。在前期的研究中,他们也发现间歇性禁食能够延长寿命。因此,研究者利用饮食限制(每隔一天喂食)小鼠模型来观察间歇性禁食能否改善ASPs。

分析结果表明,共有45种ASPs被鉴定为间歇性禁食敏感表型。其中有42种ASPs改变的主要效应因素为饮食,而年龄和饮食之间没有显著的相互作用。青年组小鼠和老年组小鼠的间歇性禁食效应相关分析显示,两组中被饮食干预抑制的ASPs显著正相关(R = 0.60)。这说明,间歇性禁食对于青年组和老年组的ASPs有相似的效应。也就是说,间歇性禁食对ASPs的影响与年龄无关

“抗衰老”效应的本质通常是与年龄无关的

综上所述,在本研究所检测的PAAIs中,干预在青年小鼠和老年小鼠中具有相似的效应,也就是说这些“抗衰老”作用本质上与年龄无关。它们通常直接影响ASPs,而不是通过减缓年龄依赖性变化。这些发现为以往文献结论的重新评估以及未来研究的设计提供了重要见解。

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《自然》子刊:帕金森病无创深脑电刺激治疗取得重大突破!
//www.otias-ub.com/archives/1539640.html Thu, 29 Dec 2022 18:00:20 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1539640 深脑电刺激(DBS)被形象地称为“脑起搏器”。

植入大脑深部的电极发出的电脉冲,可以改变相应神经元兴奋性。DBS已经用于帕金森病(PD)、癫痫以及梅杰综合征等疾病的治疗[1]。然而,DBS的植入毕竟还是需要进行颅脑手术,患者需要承担手术相关并发症的风险

虽然一些学者提出了潜在的替代疗法,如光遗传学、磁热疗法以及磁电疗法等[2-4],但非特异的基因插入以及高温对非靶区组织的损伤,仍是需要解决的问题。因此,若能开发一种非侵入性、更安全的神经刺激疗法,对于PD等神经功能障碍患者的临床治疗将具有重大意义。

近日,来自韩国浦项科技大学的Won Jong Kim团队在《自然·生物医学工程》杂志发表重磅研究成果[5]。他们开发了一种可用于刺激大脑深部组织的压电纳米颗粒,该纳米颗粒在聚焦超声作用下可释放一氧化氮,从而打开血脑屏障并进入脑实质,同时可由超声诱导产生压电效应,从而发出电流刺激多巴胺能神经元释放多巴胺,缓解PD模型小鼠的症状,同时无明显的毒副作用

这种纳米颗粒使非侵入性、安全地对脑内靶区实行电刺激成为现实,PD等神经退行性疾病有望迎来新疗法。

论文首页截图

Kim团队使用的压电颗粒被称为BTNP–pDA–BNN6,BNN6是一种可在超声刺激下释放一氧化氮的材料,BTNP是一种直径为200纳米的压电钛酸钡纳米颗粒,是BNN6的载体。pDA(聚多巴胺)为包被在BTNP表面的具有胶体稳定性、导电性和生物相容性的涂层,用以连接BNN6和BTNP。

BTNP–pDA–BNN6结构示意图

Kim团队首先验证了该纳米颗粒是否可以在超声作用下释放出一氧化氮。结果显示,与没有超声波作用时相比,在超声波(490W,40kHz,5.2W/cm²)作用下BNN6可从BTNP表面分离,并释放出更多的一氧化氮,且不影响材料的压电特性

在超声波作用下BTNP–pDA–BNN6可释放出一氧化氮

紧接着,他们利用膜片钳技术检测了BTNP–pDA在生理条件下的超声诱导压电效应,发现BTNP-pDA可产生与超声强度呈正比的电流。

此外,BTNP–pDA可在超声作用下引起脑切片中兴奋性突触后电流的强度和频率升高,对神经元的兴奋性起到调控作用。这些结果表明BTNP–pDA的压电特性可在超声作用下对神经元进行电刺激。

BTNP-pDA可产生与超声强度呈正比的电流

DBS的作用机理被认为是电刺激打开了神经元细胞膜上的Ca2+离子通道,使突触中神经递质加速释放,从而起到治疗作用[6]。BTNP–pDA–BNN6的作用机理在理论上与DBS相似。

通过对SH-SY5Y细胞(神经母细胞瘤来源的神经元样细胞)Ca2+离子动态变化的记录,Kim团队证实了在声强为0.4W/cm²的超声(对细胞间连接、生长、活性无明显影响)及BTNP–pDA–BNN6作用下,SH-SY5Y细胞内的钙离子浓度明显增加,而在单独超声或纳米颗粒的作用下,细胞内的钙离子浓度则无明显变化。

同时,与钙离子浓度变化一致,在超声及BTNP–pDA–BNN6作用下,细胞培养液内多巴胺浓度也升高,而加入钙离子螯合剂后,培养液内的多巴胺浓度变化消失,表明多巴胺浓度的升高的确是由于超声及BTNP–pDA–BNN6作用下细胞内钙离子浓度升高所致。

超声及BTNP–pDA–BNN6作用下SH-SY5Y细胞内的钙离子浓度明显增加,且培养液内的多巴胺浓度升高

脑部给药最大的障碍就是血脑屏障,Kim团队发现BTNP–pDA–BNN6可以通过释放一氧化氮来打开血脑屏障。在给小鼠注射BTNP–pDA–BNN6,并使用高强度聚焦超声处理,可以观察到小鼠脑实质中纳米颗粒的浓度显著升高。

超声作用后该纳米颗粒通过释放一氧化氮来打开血脑屏障

随后,Kim团队探究了该纳米颗粒打开血脑屏障的机制。经过研究发现,BTNP–pDA–BNN6释放的一氧化氮可显著升高基质金属蛋白酶-9(MMP9)的表达水平,从而降解紧密连接蛋白ZO-1,进而打开血脑屏障

此外,他们还通过实验证实,BTNP–pDA–BNN6释放一氧化氮后造成的血脑屏障打开并不是永久的,大约在2小时之内,血脑屏障会重新关闭。这对防止血脑屏障永久性破坏可能造成的缺血性卒中、神经炎症和神经退行性疾病等至关重要。

BTNP–pDA–BNN6释放一氧化氮后造成的血脑屏障打开机制,且血脑屏障的打开是可逆的

接下来就是整个研究最关键的步骤了。

Kim团队给PD小鼠模型(通过MPTP诱导)注射了BTNP–pDA–BNN6,然后靶向丘脑底核进行高强度聚焦超声作用。

结果显示,该区域神经元被明显激活,并使得其下游(尤其是背侧纹状体细胞外)多巴胺水平明显升高,从而改善了PD小鼠的运动症状。在连续10天的超声及BTNP–pDA–BNN6作用下,PD小鼠转棒实验的成绩明显提高。

超声联合BTNP–pDA–BNN6可有效改善PD小鼠运动症状

Kim团队还发现超声联合BTNP–pDA–BNN6作用减少了黑质中多巴胺能神经元的死亡,这同样可起到减轻PD症状的作用。

最后,他们评估了超声联合BTNP–pDA–BNN6作用是否具有明显的毒副作用。通过对小鼠血液样本、脑组织以及心、肝、肺、脾、肾等进行活检,他们并未发现该疗法具有明显的毒副作用。

总的来说,Kim团队开发了一种非侵入性、安全性很高的压电纳米颗粒BTNP–pDA–BNN6,该颗粒不仅可在超声作用下释放一氧化氮,可逆地打开血脑屏障,而且可以在超声作用下对靶区产生电刺激,进而对如PD等疾病起到治疗作用,是一种具有重要潜在应用价值的无创疗法。

参考文献

1.Okun MS: Deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2012, 367(16):1529-1538.

2.Chen R, Romero G, Christiansen MG, Mohr A, Anikeeva P: Wireless magnetothermal deep brain stimulation. Science 2015, 347(6229):1477-1480.

3.Guduru R, Liang P, Hong J, Rodzinski A, Hadjikhani A, Horstmyer J, Levister E, Khizroev S: Magnetoelectric ‘spin’ on stimulating the brain. Nanomedicine (Lond) 2015, 10(13):2051-2061.

4.Chen S, Weitemier AZ, Zeng X, He L, Wang X, Tao Y, Huang AJY, Hashimotodani Y, Kano M, Iwasaki H et al: Near-infrared deep brain stimulation via upconversion nanoparticle-mediated optogenetics. Science 2018, 359(6376):679-684.

5.Kim T, Kim HJ, Choi W, Lee YM, Pyo JH, Lee J, Kim J, Kim J, Kim JH, Kim C et al: Deep brain stimulation by blood-brain-barrier-crossing piezoelectric nanoparticles generating current and nitric oxide under focused ultrasound. Nat Biomed Eng 2022.

6.Kringelbach ML, Jenkinson N, Owen SL, Aziz TZ: Translational principles of deep brain stimulation. Nat Rev Neurosci 2007, 8(8):623-635.

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《自然》子刊:中国学者揭开体重反弹之谜!
//www.otias-ub.com/archives/1539757.html Mon, 26 Dec 2022 06:56:04 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1539757 噫吁嚱,危乎高哉!蜀道难,难于上青天。

如果说减肥是上青天,那维持住这来之不易的成果、保持体重不反弹,就是上蜀道了。

好消息是,这次中国科学院的翟琦巍团队给咱们发了根登山杖。

他们发现,用多种不同的限制饮食方案成功诱导肥胖小鼠减重后,在肠菌及其代谢物的作用下小鼠肠道吸收脂肪能力增强,一旦结束限制饮食,小鼠脂肪含量又会快速积累。但是如果在减重成功后采用高蛋白饮食,则可以抑制肠菌的生长,从而有助于减肥效果反弹[1]。

文章于近日发表在期刊Nature Metabolism上。

论文首页截图

如今,价格实惠、实行起来方便的限制饮食,夺得众多减肥人士、健康达人的宠爱。限制饮食主要体现为两种形式,分别为卡路里限制和间歇性禁食,已被证明能够显著减少正常或超重成年人的体重以及身体脂肪含量。

然而,现实还是很残酷的。

有研究表明,对于体重正常的人来说,在进行限制饮食后,只要恢复饮食,那么体重也会恢复[2-4]。这其中的潜在机制仍不清楚,亟需探究出来点儿新策略来防止体重反弹,咱不能白白挨饿那么些天啊。

为了解决这一困惑,翟琦巍等人用多种不同的限制饮食方案来喂养肥胖小鼠,几天后成功诱导小鼠体重减轻。随后不再控制小鼠饮食,随意投喂。

果不其然,这群减肥初见成效的小鼠,在脱离饮食的限制后,身体脂肪含量快速积累。将小鼠进行解剖则发现,限制饮食后恢复随意饮食,在短短几天之内,小鼠的腹股沟、肩胛间等区域的白色脂肪细胞就明显变大,且白色脂肪细胞内的脂滴积累

停止限制饮食后(D4),白色脂肪组织比起初时还要肥大

为何会出现这么猛烈的效果反弹呢?

根据分析结果,研究者们首先排除了能量消耗这一因素,因为小鼠在经历短期饮食限制后,能量消耗、体力活动、体温并没有发生显著改变。

那有没有可能是小鼠的食欲增加?可以观察到,小鼠在恢复随意饮食后的前几天,食物摄入量明显增加。但这也并非正解,与始终随意饮食相比,经历过限制饮食再进行随意饮食的小鼠,其累积食物摄入量还是要明显更少。这说明,恢复随意饮食后短短几日的食欲增加并不是导致减重快速反弹的唯一因素

进一步研究发现,小鼠在限制饮食后肠道脂质吸收能力增强、脂质代谢发生改变。小鼠恢复随意饮食后,更多的游离脂肪酸被负责储存脂肪的白色脂肪组织释放出来,并被肠道吸收;同时,白色脂肪组织也增加脂肪酸和甘油三酯的合成。另外,还观察到小鼠脂肪氧化减少。这些说明,脂质吸收、合成增强有助于恢复随意饮食后的脂肪快速堆积。

小肠绒毛染色结果显示,停止限制饮食后(D4)小肠中甘油三酯水平增加

当然,很多人并不是很关心自己是咋胖回来的,咱只想知道,如何才能不让减肥成果付诸东流?

根据代谢组学等分析方法,研究者们发现小鼠在停止限制饮食之后,蛋白质代谢、氨基酸生物合成等过程发生改变。于是,他们尝试采用不同蛋白含量的饮食来进行干预。

结果发现,在结束限制饮食后,与随意饮食(正常蛋白饮食)相比,高蛋白、低蛋白、在正常蛋白饮食基础上额外添加必需氨基酸的饮食干预,均阻止了小鼠在前几天发生的脂肪快速堆积。但是,只有高蛋白饮食可有效维持住限制饮食的减肥效果,防止脂肪细胞体积变大和脂滴积累。在其它两种蛋白饮食干预下,小鼠的身体脂肪含量还是会回到起始状态。

正常蛋白饮食 vs 高蛋白饮食

进一步研究结果显示,高蛋白饮食带来的这种效果,正是通过下调肠道脂质吸收能力、减少脂质合成、增加脂质氧化总量来实现的

值得注意的是,与正常饮食相比,高蛋白饮食会导致小鼠进食量减少。为了排除卡路里摄入量差异这一因素的干扰,研究者们将高蛋白饮食、正常蛋白饮食、高脂饮食这3种方案中的热量控制在同一水平,再喂养小鼠。结果发现,还是只有高蛋白饮食能够有效防止反弹。

不仅如此,研究者们对小鼠的肠道菌群结构进行了一系列观察,以更加深入了解高蛋白饮食的秘密。

分析结果显示,小鼠在停止限制饮食、恢复随意饮食后,肠道菌群结构较限制饮食前发生明显改变。他们从小鼠盲肠内容物中分离出一种乳酸杆菌,命名为Lam-1。可以观察到,停止限制饮食后,采用随意饮食的小鼠肠道内Lam-1丰度增加,而高蛋白饮食的小鼠肠道内Lam-1生长受抑制、丰度降低

高蛋白饮食(HP)显著抑制Lam-1菌群生长

这么看来,Lam-1或许是导致减肥反弹的“罪魁祸首”。

确实如此。如果给小鼠用特异性抗生素治疗来减少Lam-1的定植,则可以改善恢复随意饮食所引起的反弹现象,降低小鼠肠道脂质吸收能力。相反,如果给小鼠口服Lam-1,或同时补充Lam-1产生的所有5种代谢物(PLA、HPLA、HICA、HMBA、ILA),则可以显著增强小鼠肠道脂质吸收能力、加强脂质合成,从而导致身体脂肪含量提高。

在进食量相同的条件下,定植Lam-1的SPF小鼠身体脂肪含量更高

对于这些研究成果,翟琦巍团队表示,鼓励通过限制饮食来减脂减重,但与此同时也应该认真考虑一下终止限制饮食的后果——体重反弹、肥胖等不利影响。采取高蛋白饮食是一种防止效果反弹的有效策略,另外,或许也可以从更“深”的层次出发,通过抑制肠道中Lam-1丰度来减轻肠道脂质吸收

总之,减肥不易。限制饮食有效果后可别掉以轻心,后续记得配上高蛋白饮食!

参考文献:

[1]https://www.nature.com/articles/s42255-022-00687-6#author-information

[2]Dulloo, A. G. & Montani, J. P. Pathways from dieting to weight regain, to obesity and to the metabolic syndrome: an overview. Obes. Rev. 16, 1–6 (2015).

[3]Lowe, M. R. Dieting: proxy or cause of future weight gain? Obes. Rev. 16, 19–24 (2015).

[4]Montani, J. P., Schutz, Y. & Dulloo, A. G. Dieting and weight cycling as risk factors for cardiometabolic diseases: who is really at risk? Obes. Rev. 16, 7–18 (2015).

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《自然》子刊:抵抗免疫衰老新机制!科学家发现,抗原呈递细胞竟会主动将端粒呈给T细胞,帮助T细胞延长寿命
//www.otias-ub.com/archives/1520323.html Tue, 15 Nov 2022 06:44:04 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1520323 细胞的衰老会引起机体产生不同程度的器官功能障碍、炎症以及免疫力下降,使得机体对感染、肿瘤等衰老相关疾病易感。

端粒是位于染色体末端的TTAGGG重复序列,作用是保护染色体末端以及延长细胞生命周期[1]。端粒就像是细胞的“生命进度条”,它会随着每一次的细胞分裂缩短,这也是细胞步入衰老的主要原因。而当“生命进度条”过短时(端粒长度<4kb),这便宣告着细胞步入衰老,最终凋亡[2]。

为了避免端粒的缩短,细胞也有自己的“续命机制”,主要包括端粒酶依赖以及非端粒酶依赖两种途径[3]。

我们知道,在免疫系统中,记忆T细胞的产生是机体抗肿瘤及抗病原体入侵的重要环节,其寿命与人体的健康息息相关。但是,关于记忆T细胞是如何维持寿命的,人们还知之甚少。

近日,由英国伦敦大学学院的Alessio Lanna教授领衔的研究团队,在国际顶级期刊Nature Cell Biology发表了关于记忆T细胞寿命延长机制的有趣研究成果[4]。

他们发现,在抗原呈递的过程中,抗原呈递细胞(APC)竟会通过囊泡向T细胞主动“奉献”自己的端粒,来协助T细胞延长寿命[4]。

他们的研究首次发现了端粒在胞间转移的现象,揭示了一条通过“被动”方式延长端粒的途径,在细胞衰老与抗衰老领域开启了新的篇章,为衰老相关疾病的治疗提供了新的研究思路。

免疫突触是APC向T细胞呈递抗原时,由MHC分子-抗原复合物以及T细胞受体(TCR)形成的特殊结构[5]。

研究表明,免疫突触的刺激在激活T细胞、使其扩增的同时,还可以激活T细胞自身的端粒酶,让其主动延长“生命进度条”[6]。但是,这并不足以让T细胞在大规模克隆扩增中成功抵御衰老、形成长期免疫[7]。并且已有研究证明,反复的抗原刺激反而会使得T细胞端粒酶活性迅速降低[8]。

这不禁令人产生疑问:记忆T细胞是否有其他保持长寿的秘诀呢?

答案隐藏在APC与T细胞的互动中。

首先,在体外,研究者通过端粒限制片段(TEF)分析技术发现,在形成了免疫突触后,T细胞的端粒延长了,而APC的端粒则相应的缩短了。

TEF结果显示,形成免疫突触后,T细胞端粒延长了,而APC端粒则缩短了

通过标记和荧光示踪技术,他们证实了免疫突触形成时,APC的端粒会通过囊泡转移到T细胞内,并整合到T细胞的染色体上。

他们同时还证明了该现象并不依赖于T细胞的端粒酶。另外,能引发钙离子内流信号的离子霉素(ionomycin)也可导致APC释放端粒囊泡。

在确认了现象后,研究者设计了人造免疫突触双分子层的模型,在体外进一步探索端粒囊泡释放和重组的机制。

首先,通过免疫印记和ELISA,他们发现含有端粒的囊泡存在端粒锌指相关蛋白(TZAP),而不含端粒的囊泡则不存在该蛋白。

TZAP的功能是修剪长端粒[9]。他们发现,抗原的刺激或是钙离子内流,均能导致APC内TZAP蛋白表达上升。敲降TZAP后,APC分泌的端粒囊泡减少了,因而证明了TZAP对端粒的剪切在端粒包装入囊泡前发挥了重要的作用。

前人研究已证明,端粒蛋白复合体(shelterin)结合在端粒上,可避免端粒被TZAP蛋白剪切[9]。研究者证明,免疫突触或是钙离子内流的刺激能引发APC内端粒蛋白复合体(如POT1和TRF2)通过蛋白酶体通路降解,使得TZAP能“趁虚而入”,导致端粒的剪切。

紧接着,研究人员在CD4+ T细胞内探索APC给予的端粒是如何接到T细胞自己的基因组上的。他们假设,参与端粒延长的同源重组因子Rad51[10]可能在其中发挥着主要作用。

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首先,他们验证了Rad51存在于大部分含有端粒的囊泡中。

进一步,通过敲降APC细胞的Rad51,他们发现APC分泌端粒囊泡的能力并无显著改变,但是APC端粒DNA整合到T细胞基因组上的能力则显著受限。因此他们得出结论,Rad51在转移端粒整合到T细胞基因组的过程中起主要作用。

最后,研究者通过OT-Ⅱ小鼠模型,在体内验证了APC-T细胞端粒转移的现象。

进一步,研究者通过CD45.1/2 T细胞体内追踪的方法发现,在CD45.1小鼠体内,获得端粒的T细胞(Tel+T)相较于未获得端粒的T细胞(TelT),在OVA抗原刺激下扩增更加明显,从而证明了端粒转移有助于更强的T细胞免疫应答。

另一方面,为了检测免疫记忆形成能力,他们在静注T细胞40天后再次使用OVA刺激受体小鼠,然后过15天检测受体淋巴结和脾脏内T细胞的组成,结果证明了Tel+T细胞不仅扩增的更多,并且还形成了更多的记忆T细胞。

Tel+T细胞形成了更多的记忆T细胞

研究者将CD45.2 OT-II CD4+ T细胞与敲降(siRad15)和未敲降Rad15(siCtrl)的APC端粒囊泡共培养,然后使用类似的体内实验方法,验证了Rad51在端粒转移以及长期免疫记忆维持中的重要作用。

为了证明端粒转移对免疫防御作用的短期和长期影响,研究者采用过继免疫细胞疗法,将FLUAD病毒特异性T细胞从供体小鼠内提取出来与含端粒及不含端粒的囊泡共培养,然后过继到受体小鼠内,在18小时后或15天后给予受体小鼠病毒刺激。

结果显示,在免疫效应阶段(18小时后), T细胞是否获得APC端粒对小鼠存活率无明显区别,但是在免疫记忆阶段(15天后),Tel+T细胞能使小鼠的存活率明显高于TelT细胞,从而证明了端粒转移对长期免疫记忆的形成具有重要作用。

在免疫记忆阶段,Tel+T使得小鼠生存期明显延长

综上,Alessio Lanna教授的研究团队发现,APC会“无私奉献”自己的端粒给T细胞,从而帮助T细胞“续命”,增强免疫应答并稳固长期免疫记忆。

他们的工作展现了细胞衰老、端粒缩短与年龄增长所导致的免疫力下降之间的直接联系,揭开了APC的神秘面纱,发现了其不为人知的一面——通过牺牲自己寿命来成全T细胞生存的“利他主义”细胞。

这篇充满想象力的研究不免引起人们的遐想,是否在其他细胞上也存在类似的现象?是否能将端粒囊泡运用在抗衰老的治疗中?让我们一起期待科学家们未来的探索。

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《自然》子刊:多吃碳水或能防抑郁!
//www.otias-ub.com/archives/1488357.html Sun, 04 Sep 2022 14:28:24 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1488357 很多人为了瘦身都会减少碳水化合物的摄入量,有些甚至更加极端,直接戒掉,但科普工作者们经常会提醒大家,碳水化合物是一定要吃的,否则对生理健康有害无益。不过,碳水化合物摄入不足可能不仅仅影响生理健康,越来越多的证据表明,相对碳水化合物摄入量可能会影响心理健康,比如抑郁症的风险。

抑郁症是世界范围内导致残疾的主要原因之一,是全球疾病总体负担的主要贡献者[1-3],除了众所周知的风险因素(如家族史、压力源和某些社会人口因素),近年来饮食和抑郁之间的关系也受到了广泛关注。

观察性研究表明,患有抑郁症的人摄入的碳水化合物会增加[4,5]。膳食中碳水化合物摄入升高可增加大脑对色氨酸的吸收,而色氨酸又会刺激5-羟色胺的合成,改善情绪。一些随机对照试验指出富含碳水化合物的饮食对治疗抑郁症有益[6,7],但也有一些研究表明,相对碳水化合物摄入量增加对抑郁症没有益处。因此,目前相对碳水化合物摄入量与抑郁症的关联还不确定。

近日,中国西安交通大学郭燕教授和杨铁林教授领衔,在Nature Human Behaviour上发表重要研究成果,他们利用40万人的基因样本进行了孟德尔随机化分析MR analysis),结果显示,相对碳水化合物摄入量增加与重度抑郁症(MDD)风险降低有关。碳水化合物摄入每增加335千卡,MDD风险降低58%[8]

此项研究向我们展示了基因层面的分析结果:相对碳水化合物摄入量与MDD之间存在保护性因果关系,此种关系在调节其他饮食组成后仍然存在;而BMI部分介导了该保护作用。

MR是一种利用基因变异作为工具变量来推断暴露(碳水摄入量)对结果(MDD)的潜在因果关系的方法,两组基因样本包括:①来自社会科学遗传协会联盟(SSGAC)的与饮食组成相关的遗传变异,N=268,922;②来自欧洲血统的近期全基因组关联研究(GWAS)的与重症抑郁症(MDD)相关的遗传变异,N=143,265。

他们首先进行了单变量MR分析,结果显示,相对碳水化合物摄入量与重度抑郁症之间存在保护性因果关系:相对碳水化合物摄入量每增加一个标准差(约占总热量的16.1%,335千卡,英国生物库数据)与MDD风险降低58%相关(p=1.49×10-5)。相对碳水化合物摄入量和MDD风险关联如图表1,单变量MR估计了与相对碳水化合物摄入相关的SNPs对MDD风险的影响。此外,相对脂肪摄入量及相对蛋白质摄入量对MDD产生的影响,在统计学上均不显著。

图表1 相对碳水化合物、脂肪和蛋白质摄入量与MDD之间的关系

由于相对摄入量是互相关联的,因此研究人员又进行了多变量MR分析,这样可以在考虑其他饮食组成的前提下,估计相对碳水化合物摄入量对重症抑郁症的直接影响。结果显示,相对碳水化合物摄入对MDD的影响估值与单变量估值大小相当,而相对脂肪摄入量(IVW OR=0.56;P=0.37)和相对蛋白质摄入量(IVW OR=0.56;P=0.27)同样对MDD影响均不显著。

图表2 考虑其他饮食组成前提下,相对碳水化合物摄入对MDD的影响

在相反方向的MR分析中,即以MDD的遗传倾向作为暴露,来探索该疾病对饮食组成的影响。结果并没有发现MDD与相对碳水化合物摄入,或相对脂肪摄入量以及相对蛋白质摄入量之间有因果关系。因此,抑郁症并不影响相对碳水化合物摄取量,排除了碳水与MDD相关性之间相反的因果关系

鉴于饮食因素在预防和控制肥胖方面至关重要,与肥胖相关的指标,如体重指数(BMI)、体脂率(BFP)、调整BMI后的腰臀比(WHR)、调整BMI后的臀围(HC)和腰围(WC),可能介导了碳水化合物对MDD的保护作用。通过MR分析,以上的五个指标中,只有BMI在相对碳水化合物摄入和MDD之间展现出了中介作用,中介效应为-0.13,大约介导了15.4%的影响。其他指标对MDD的影响不显著。

BMI对碳水化合物摄入量和MDD风险的中介作用

目前,抑郁症发展过程中碳水化合物的有益作用有多种生物机制假设学说。如神经递质血清素(5-羟色胺)与抑郁症的病生理以及治疗的关系:色氨酸刺激5-羟色胺的合成,从而改善情绪,因此富含碳水化合物的食物正好可以升高其水平。此外,富含碳水的饮食会引发胰岛素反应,导致除色氨酸外的大部分中性氨基酸被组织吸收,从而提高大脑血清素的生物利用度[9]。

BMI的中介作用也可以用这一假设来解释,此前的一项随机对照研究报告称,饮食中补充5-羟色氨酸与肥胖女性的BMI下降有关[10],这与本研究发现的中介效应是一致的。抑郁症的另一个发病理论是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能亢进[11]。富含碳水化合物的饮食可以导致较低的HPA轴应激反应[12],从而对压力和抑郁有保护作用。

诚然,本研究尽管选择了强相关的SNPs,但遗传变异只解释了饮食构成中总方差的一小部分,不能被认为是MDD的主因。

其次,与相对碳水相关的SNPs主要是在英国生物库的研究中发现的,年龄处在40-69岁之间,而MDD的全基因组关联分析则包含了更广泛的年龄。年轻个体的饮食组成可能会受到其他不同MDD关联变异的影响,只不过目前没有该方面的GWAS数据。

再者,基因变异反映的是终生的影响,而不是短暂的治疗干预,基因变异可能比有时间限制的干预产生更强的效果,因此,先有蛋还是先有鸡,可能需要预防性干预的随机对照试验。

最后,孟德尔随机化分析(MR)可能会因环境和社会因素而产生偏差,如选择性婚配、基因培育和种群结构等。在未来的研究中,可以通过使用家系内的全基因研究来规避这种偏差。

另外,研究中没有对碳水化合物做出分别,现代营养学说一致提倡增加食物中复杂碳水的比例,那么,天然的复杂碳水和深加工后的精制碳水,对MDD有没有不同的影响?

总之,本研究用强有力的基因证据,证明了相对碳水化合物摄入和较低的MDD之间有保护作用关系,身体质量指数(BMI)则在较小的程度上介导了该作用。未来如果有更多更有力的随机临床试验去验证,相信对于饮食和抑郁症之间的关系,我们会越来越清晰。

来自: 奇点网

 

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《自然》子刊:迄今最大规模人脑样本研究发布,解开双相患者情绪极端波动之谜
//www.otias-ub.com/archives/1448387.html Sun, 12 Jun 2022 16:33:12 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1448387

双相情感障碍(BD)也就是我们俗称的躁郁症,患者的情绪就像坐上了过山车一样,躁狂与抑郁交替出现,是一种以极端情绪波动为特征的严重精神疾病。在治疗上多采用药物、物理、心理治疗联合疗法。药物治疗以情感稳定剂联合抗精神病药物为主,虽有一定效果,但不良反应多,甚至对一部分人来说,药物不起作用。

BD是一种高度遗传的严重精神疾病,其遗传性估计高达80%[1]。全基因组关联研究已经开始识别BD相关的基因变异,但目前的研究仅提示了相关的遗传基因变异,它们增加遗传风险的机制尚不清楚。

近日,美国约翰·霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院的Peter P.Zand教授领衔的团队与利伯脑发育研究所(LIBD)合作,在《自然·神经科学》杂志上发表重要研究成果[2]。他们发现,BD患者的杏仁核和前扣带回转录组分析显示神经免疫和突触通路相关基因下调

这是有史以来最大规模的死后脑样本的综合研究,也是第一次将基因研究的学科和工具应用于数百名双相情感障碍患者的大脑样本,得到的结果给未来的进一步研究指明了方向。

论文首页截图

精神病基因组学联盟(PGC)最近报告了BD相关的31个全基因组的重要位点和850个额外的潜在位点[3]。这些常见遗传变异与BD显著相关,但每种变异的影响都较微弱,它们如何增加BD的遗传风险也尚不清楚。

为了将遗传关联转化为生物机制,研究人员对BD相关基因的转录机制进行了研究。

大脑边缘系统在调节行为、情绪和记忆方面起着至关重要的作用。之前的研究发现,这个区域的杏仁核和膝下前扣带皮层(sACC)是情绪调节和BD的病理生理基础[4-5]。在这项研究中,主要研究对象就是边缘系统的杏仁核和sACC

研究人员对295位欧洲血统捐赠者的511份死后大脑样本进行了RNA测序(RNA-seq),研究了BD患者与对照组之间的转录差异,并进一步研究了最近BDGWASPGC-BD2)确定的遗传变异的转录效应。

研究人员根据LIBD人脑库提供的尸检后脑样本,通过对医疗和精神病记录的审查,并于捐赠后1周内与近亲进行结构化访谈等,综合所有能收集的信息,为每个捐赠者编写了精神病学病例。

2名精神病学专家根据DSM-IVI进行确诊,将捐赠者分为患者组和对照组,排除了患有脑器质性疾病、死于自杀、药物中毒以及有吸毒史的个体。

最终研究纳入了295位捐赠者,其中患者组138例(包括121个杏仁核样本+126sACC样本),神经型对照组157例(包括122个杏仁核样本+142sACC样本),29%为女性,平均年龄为45.7岁(标准差为15.9岁;13.0-86.7岁)。

研究发现,在膝下前扣带回发现的差异表达基因是杏仁核的8倍,这表明膝下前扣带回可能在情绪调节和BD中发挥特别突出的作用

显著差异表达特征(FDR < 5%

使用加权基因共表达网络分析发现,BD患者大脑中的两个共表达模块显著下调,两个模块分别富含免疫炎症反应相关基因以及突触后膜相关基因

突触是神经细胞相互交流的场所,而免疫和炎症基因也参与大脑突触的功能。这些发现表明,BD患者的突触结构和化学成分可能发生了改变,从而损害了脑细胞之间的交流这种损害反映到患者身上,就表现为情绪在抑郁和躁狂之间的严重摇摆

加权基因共表达网络分析结果

超过50%BD基因组表达数量性状位点(eQTL,即染色体上一些能特定调控mRNA和蛋白表达水平的区域),汇聚在几个单个基因上,其中包括突触相关基因SCN2AGRIN2A

SCN2AGRIN2A参与编码的膜蛋白是神经元信号转导通路的重要组成部分。其中SCN2A编码电压门控钠离子通道的α亚基,大量分布在谷氨酸能神经元的轴突始段,决定神经元的兴奋性;GRIN2A编码突触后膜上的NMDA型谷氨酸受体GluN2ANMDA是谷氨酸门控离子通道,与突触可塑性和大脑的学习、记忆功能相关。

研究还发现,已确定的BD风险相关等位基因与外显子的表达降低有关,这对于编码蛋白质的谷氨酸结合结构域至关重要。谷氨酸的转运和代谢过程受阻,神经递质的释放和信号转导也就受到影响。这与先前报道的BD患者GRIN2A表达水平降低和谷氨酸离子通道介导的谷氨酸能活性降低相一致[16-17]

具有显著eQTL/sQTLFDR < 1%)的lead SNP的基因可视化图和随附的SNP特征散点图

PGC-BD2发现了超过50%的全基因组显著位点,而此次的研究结果显示,34%的位点含有显著的QTL,表明特定的转录机制可能增加了遗传风险,也为本次研究提供了依据。

由于此次研究样本量相对较大,研究人员观察到的差异表达基因比之前的研究[6-15]也更多。

总而言之,研究确定了两个与BD相关的共表达基因模块,丰富了BD患者的差异表达基因,提示BD患者的突触功能受到损伤这表明双相情感障碍是可能源于脑细胞的化学和结构变化,而这些变化影响了细胞之间的交流。

这是第一次深入研究双向情感障碍患者大脑的分子生物学研究,有助于进一步阐明这些基因中相关的转录变化导致BD风险的机制,将促进我们对BD病因的理解和BD的早期诊断,为针对BD患者大脑中异常化学成分的新的靶向治疗方法提供了希望。

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《自然》子刊:素食也分好坏!
//www.otias-ub.com/archives/1441650.html Thu, 26 May 2022 16:52:08 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1441650

我们都知道多吃蔬菜水果有利于调节身体健康、保持体型,但这些植物型饮食内部原来也有好有坏,不仅要选对食材,还要选对加工方式。

最近,浙江医科大学袁长征教授和浙江大学汪笑溪教授合作展开的一项研究对上万名中国长寿老人的饮食习惯进行了跟踪调查以及统计学分析,发现健康的的植物饮食与降低死亡风险、延长寿命具有相关性,健康型植物饮食指数高10分,老年人的相对死亡率下降20-25%,而不健康的植物饮食则与相对死亡率增加呈正相关。该研究成果发表在《自然·衰老》杂志 [1]

早在这些花哨的饮食模式之前,我们的中医就对很多食物的功效、特性有了详细的注明,想要通过食补达到治病的目的。而西方的医生和饮食专家也在不断探寻如何通过饮食治疗或减轻某些代谢疾病、自身免疫性疾病或延长寿命,发现植物来源的食物的作用不容小觑。

科学家们用植物型饮食指数(PDI描述一个人食用水果蔬菜的频率。然而植物型饮食也分健康型和不健康型,健康型的植物饮食包括粗粮谷物、蔬菜水果、坚果、豆类、茶叶,多吃这类食物对我们身体很多方面都有好处,比如降低高血压、2型糖尿病、心脏病的发病率[2, 3]

不健康的植物饮食主要包括精粮、含大量糖或腌渍过的加工型蔬菜水果(例如咸菜、水果罐头),对这类食物摄入的越频繁则则不健康植物型饮食指数 uPDI)越高。之所以称这些食物为不健康饮食也是因为它们会增加人体患心脏病、高血压的风险[3, 4]。饮食也是影响寿命的最重要的五大因素之一[5],然而科学家们尚不清楚不同的植物型饮食对延长寿命到底有何作用。

在我们中国人的食谱里,植物来源的食物占比自古就很高,并且高出典型西方饮食的蔬菜含量。这样看来我们中国人应该是研究植物型饮食对寿命影响的最佳对象。

于是袁长征教授和汪笑溪教授领导的科研团队便在我国不同地区募集了13154名平均年龄为87岁的长寿老人,其中女性的比例是57.4%。科研人员对这些老人的生活习惯、收入、家庭状况进行了背景调查,并且对他们的饮食内容和频率进行了长达5.7年(平均值)的追踪,继而通过时变-Cox比例风险模型计算植物性饮食指数与死亡风险比率(HR)的相关性。

参与长期调查的长寿老人的基本信息

对于问卷中的每项食物都给出了每天都吃每周至少一次每月至少一次偶尔一次几乎不吃几个选项,分别记54321分,最终得分作为受访者的植物型饮食指数。

科学家们对受访人群的得分按照10分一档进行的划分,并以得分最低的一组受访者做对比,计算了其他各组的死亡风险比(HR)。数据显示,植物型饮食指数(尤其是健康型植物饮食指数)越高,老年人的相对死亡率就越底。虽然同样是植物来源的饮食,含大量糖或腌渍类的不健康型植物饮食指数越高,老年人的相对死亡率也越高。

不同植物型饮食指数(PDIhPDIuPDI)与死亡风险率(HR)之间的线性关系

科研人员们进一步将受访人群按照其性别、是否吸烟、是否有慢性基础疾病等身体状况和生活习惯划分为十几个小组,并计算了不同植物型饮食指数增高10分时相对死亡率的增加或降低情况。

在绝大多数小组中均发现健康型植物饮食指数越高,老年人的相对死亡率越低。尤其是在过度肥胖的受访人群中,健康型植物饮食指数高10分,老人的相对死亡率约能下降25%

健康型植物饮食同样有助于降低不吸烟、不超重或没有慢性疾病的健康老人的相对死亡率,同样以10分增长量为单位,这些老人的相对死亡率下降约20%

反之,在所有的小组中过高的不健康型植物饮食指数均导致相对死亡率的升高。尤其是在年龄小于80岁或超重的老年人群中,不健康型植物饮食指数升高10分,老人的相对死亡率增加50%

不同植物型饮食指数(PDIs)在某类人群中跟死亡风险率(HR)的关系

而在这些健康型植物饮食中,新鲜的水、蔬菜、豆类、大蒜、坚果和茶的摄入与降低死亡率的相关性最为显著,这些食物的摄入指数每升高10分,受访者的相对死亡风险则分别降低90%78%92%91%87%91%

为什么植物型饮食能够降低老年人的死亡风险呢?科学家们推测是由于植物来源的食物富含纤维素、不饱和脂肪酸、植物蛋白、抗氧化物,可以在体内调节心脏代谢、抑制炎症、中和氧自由基等,从而降低患心血管疾病、糖尿病、或其他慢性病的几率。

这项研究也存在一些局限性,比如对于每日食物的统计量化标准不够明确,有一定的主观性;受访人群仅限中国地区;有些食物的分类不够明确等。

总的来说这篇文章告诉我们,想要长寿不仅要多吃植物来源的食物,还要注意食物的种类、质量和加工方式。值得注意的是,文章并没有说植物型饮食指数越高越好,也没有鼓励只吃菜,不吃肉。反而是发现这些长寿老人食谱中鱼类及海产品的摄入指数也与更低的相对死亡率呈正相关,这类食物对健康的益处也不容忽视。

当然寿命长短只是人生的一种维度,享受美味、吃的快乐满足也同样重要。

来自: 奇点网

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《自然》子刊:抑郁到免疫细胞都变形了!
//www.otias-ub.com/archives/1438166.html Wed, 18 May 2022 16:11:47 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1438166

抑郁症主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状。据世界卫生组织(WHO)统计,全世界有超过3.5亿人受抑郁症困扰,已成为世界第四大疾病,而且患病人数还在快速增长中[1]抑郁症还与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率的增加有关

更值得注意的是,每年有超过70万人不堪抑郁症困扰而自杀。然而,目前社会对于抑郁症的认识程度还远远不够。还有许多人将抑郁症和生活中受挫产生的不良情绪划等号,没有意识到这是一种严重的疾病。此外,还有许多抑郁症患者因得不到正确诊断而延误病情。

近期,来自德国德累斯顿工业大学Andreas Walther课题组的研究人员在Translational Psychiatry期刊发表重要研究成果[2]抑郁症患者,尤其是持续性抑郁障碍(PDD)患者相较于健康人群的外周血细胞变形性更强。其中,淋巴细胞,单核细胞和中性粒细胞是受抑郁症影响最大的免疫细胞

研究首次发现抑郁症患者免疫细胞的变形性升高这种免疫细胞力学特征的改变,提示抑郁症与机体持续的免疫反应有关。而精准调控抑郁症患者的免疫细胞的变形性,可能是未来治疗抑郁症的新思路

抑郁症的病理生理学机制直到今天都还没被阐明。下丘脑垂体肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenalHPA)过度激活以及慢性低级别炎症,是目前最为公认的两大抑郁症相关病理生理学特征[3]。许多研究都发现抑郁症患者皮质醇和促炎因子水平增高,提示抑郁症与免疫系统的激活有关。近年来的研究也证实,在抑郁症患者的外周血中,多种类型的免疫细胞显著增多[4]

免疫系统的激活除了体现在细胞数量上,也反映在免疫细胞功能的异常。然而,尚无直接证据表明抑郁症患者存在免疫细胞功能异常

在细胞内部,存在着极其复杂的蛋白质纤维网络结构——细胞骨架。细胞骨架赋予了细胞主动形变和抵抗被动形变的能力,即细胞变形性(cell deformability)。细胞变形性与细胞功能息息相关,可以作为反映细胞功能的良好指标

Andreas Walther团队从德累斯顿职业倦怠研究(Dresden Burnout StudyDBS)队列中招募参与者220例(18-68岁)。通过患者健康问卷(Patient Health QuestionnairePHQ-9)初步评估抑郁风险来分组。随后,研究人员进一步对参与者完善DIA-X-5复合性国际诊断访谈(Composite International Diagnostic Interview)以评估抑郁障碍类型。

最后,研究人员从参与者指尖刺取20μl的血样,借助实时细胞变形性计数仪(RT-DC)(见图一)进行血细胞变形性的检测,得到每种细胞类型的细胞大小和变形率。

图一. 实时细胞变形性计数仪和后续基于人工智能的血细胞分方法示意图。

排除不配合或合并躁狂症的参与者后,入组情况为:病例组(PHQ-9评分>10分者)共计69例;对照组(年龄性别匹配的PHQ-9评分<5分者)共计70例。进一步评估抑郁障碍类型后,最终入组结果为:终身持续性抑郁障碍(LTPDD)共计30例,1年持续性抑郁障碍(12-month PDD)共计15例,终身抑郁症(LTMDD)共计15例,1年抑郁症(12-month MDD)共计12例,健康对照组则共计62例。 

细胞计数仪的结果显示,终身持续性抑郁障碍组相比对照组,单核细胞、颗粒单核细胞及中性粒细胞的变形性显著增加(见图二);在1年持续性抑郁障碍组中,红细胞出现变形性增加,淋巴细胞和颗粒单核细胞变形性无改变;1年抑郁症组中,淋巴细胞的变形性增加;而在终身抑郁症组中,各类血细胞变形性无显著改变。

图二. 终身持续性抑郁障碍和健康对照组血细胞变形性的箱线图

为了确证抑郁严重程度与血细胞变形性增强之间的相关性,研究人员对各抑郁组别与对照组分别进行了偏相关分析,调整了年龄,性别,体重指数以及精神药物因素(见图三)。

结果显示,在终身持续性抑郁障碍组中,PHQ-9评分与单核细胞,中性粒细胞,以及颗粒-单核细胞变形性增强有关。此外,在1年持续性抑郁障碍和1年持续性抑郁症中,PHQ-9评分分别与单核细胞和红细胞变形性增强独立相关

图三. PHQ-9评分与各组血细胞变形性的相关性

至此,我们可以明确抑郁症与外周血免疫细胞变形性的增加有关。值得思考的是,为什么抑郁症患者的免疫细胞会出现这种情况呢?研究人员推测,这可能与HPA轴过度激活以及慢性低级别炎症有关HPA轴激活产生的皮质醇,炎症反应产生的促炎因子,二者均可影响肌动蛋白细胞骨架重组从而增加细胞的变形能力[6]

此外,皮质醇及促炎因子的增多还会影响脂质形成。脂质是细胞膜重要的组成部分,脂质形成受到干扰,意味着细胞膜的稳定性可能下降,从而表现出细胞变形性的增加[7]

本研究首次评估了抑郁症和主要类型血细胞的细胞变形性之间的关联,明确了抑郁症对初级免疫细胞力学特征的影响。研究人员利用高通量的实时细胞变形性计数仪结合人工智能图像处理技术,为抑郁症的临床评估提供了最高水平的效度和信度。

当然,研究的局限性也很明显。入组参与者并非未曾服用抗抑郁药的初诊患者,药物对细胞变形能力的潜在影响仍不可小觑。此外,入组男性比例较低,存在性别方面的选择偏倚。

细胞力学特征的变化与病理过程和生理功能息息相关,抑郁症患者的免疫细胞变形能力增加为抑郁症的病理生理学机制提供了新的见解。针对免疫细胞力学特征的精准调控,可能成为未来抑郁症治疗的新思路。

来自: 奇点网

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《自然》子刊:研究发现居家办公后每周要多工作10%
//www.otias-ub.com/archives/1310700.html Sun, 12 Sep 2021 08:44:21 +0000 //www.otias-ub.com/?p=1310700

新冠疫情始料未及地改变了很多人的日常生活和工作模式。很多公司从疫情初期就开始实行居家办公政策,让几乎全体员工完全远程工作,以便尽量减少病毒传播的机会。一年多过去,有些人已经习惯了远程办公。有些科技公司,例如Twitter、Facebook等已经表示,即便在大流行结束以后,也可以考虑长期实行这种模式。

那么,远程办公究竟对工作状态会有什么影响?给人与人之间的协作和沟通,会带来哪些潜在的障碍?一篇刚刚发表在《自然》旗下子刊Nature Human Behavior上的研究论文提供了微软(Microsoft)公司的数据。

研究团队借用一个涵盖了员工邮件、视频/音频通话、定期和非定期会议、即时消息的大型匿名数据集,获得了从2019年12月到2020年6月约6.1万名微软美国员工的相关数据,并采用计量经济学方法,分析了这些沟通方式在全员远程办公前后的变化以及可能存在的因果关系。

论文的第一作者、通讯作者是供职于微软应用研究办公室的Longqi Yang博士(图片来源:ylongqi.com)

分析结果显示,在公司转向全员远程办公之后,员工每周的平均工作时间变长了。“这可能表明员工生产力降低,需要更多时间完成工作,也可能员工把一部分通勤时间用在了工作上。”研究人员在论文中分析。

他们发现,在无法面对面交流的情况下,员工们参与的实时交流变少了。人们并没有简单地改用视频/音频通话等实时沟通的方式进行互动,而是更多地通过发送电子邮件和即时消息等异步通信的媒体进行交流。研究人员认为,很多与传播媒体相关的理论指出,实时沟通减少而异步通信增加,可能导致复杂的知识信息更难在员工之间传达和汇聚。

▲全员远程办公导致花在实时交流上的时间变少,采用异步通信的时间变多,平均一周工作时间延长了10%(图片来源:参考资料[1])

另一方面,全公司范围内的远程工作还使员工与其他业务团队同事的联系减少,与跨团队工作的同事的互动时间急剧下降。与大流行前的水平相比,远程工作使员工与跨组同事合作的时间减少了约 25%。这意味着员工的协作网络变得更加静态和孤立,与他人的桥梁减少。

研究作者提醒说,同一组织内来自不同团队的“弱关系”交流,更容易带来新资讯,有益于产生高质量的创意输出,而更为静态和孤立的协作网络可能会使员工较难获取和共享新信息。

综合各项分析结果,研究作者认为,“转向远程办公,会导致对新信息源的关注时间减少,在非同步媒体上的交流增加,并延长工作时间。 ”

根据研究 团队的数据分析, 自 己 远程 工作时的 协 作 模式 ,以及合作 同事 远 程工 作 时自己 的协作 模式 ,两者都受到了重要的影响。 展望未来,这些发现对新兴的混合办公模式也有启示,当一部分人或一部分时间进行远程办公,实际上对远程办公的员工和留在办公室里的员工,都可能产生可观的影响。

参考资料:

[1] Longqi Yang et al., (2021) The effects of remote work on collaboration among information workers. Nature Human Behaviour. Doi: 10.1038/s41562-021-01196-4

自 学术经纬

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