在潜伏期间,尚未确诊的患者可能会表现出微妙的运动或非运动症状,包括快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)、便秘、抑郁、焦虑、过度白天嗜睡、排尿功能障碍、直立性低血压等,都属于前驱期帕金森病的症状[2-4]。然而,这些前驱期症状在生活中往往容易被忽视,目前我们还难以实现通过廉价、可靠、易于获取、敏感度高的检测方法来从一般人群中识别潜在的帕金森病患者。
今天,一篇发表在《自然·医学》的重磅文章,从我们所熟悉的智能手表上找到了答案。
英国卡迪夫大学的Cynthia Sandor和她的同事们结合10万人的数据发现,佩戴7天智能手表以捕获数据并进行分析,依据前驱期症状,或可提前7年诊断帕金森病[5]。
论文首页截图
随着智能手表的兴起,人们更加关注到日常生活中的健康问题,比如用来监测自己的睡眠状态,或者记录运动中的心率变化等。这些各式各样的智能可穿戴设备能够在我们生活中持续收集数据,尽早侦测到微妙的健康指数改变,寻找前驱期帕金森症状的蛛丝马迹。
在这项研究中,Cynthia Sandor和她的同事们使用来自英国生物库的103712名参与者的数据,这些参与者年龄在40-69岁之间,在2013年至2016年期间有连续7天医疗级智能手表的佩戴记录。在佩戴之前,有273人已被诊断为帕金森病。在随后的随访时间里,又有196人确诊,即在佩戴医疗级智能手表期间处于前驱期。
研究者们观察到,身体活动减缓、白天时的运动加速度减少,是帕金森病或前驱期帕金森病患者所独有的,而在其它神经退行性疾病或运动障碍疾病患者中表现不明显。
另外,从睡眠情况来看,相较于其它神经退行性疾病和运动障碍,帕金森病或前驱期帕金森患者的睡眠更加混乱,睡眠质量和睡眠持续时间降低、夜间醒来和白天睡觉的频率增多。
前驱期帕金森病患者在白天的运动加速度减少
随后,研究者们利用不同数据训练机器学习模型,并对比从一般人群中识别前驱期帕金森病患者的效果,以精确召回曲线下的面积(AUPRC)用作为性能指标。
结果显示,与单独使用生活方式(AUPRC=0.03±0.04,P=0.0025)、血液标志物(AUPRC=0.01±0.00,P=0.0041)、前驱期症状(AUPRC=0.01±0.00,P=0.0036)、遗传因素(AUPRC=0.01±0.00,P=0.0022)等已知的指标训练出来的模型相比,使用医疗级智能手表测量的数据训练出来的模型效果更好(AUPRC=0.07±0.0.03)。
如果将这些指标综合在一起,效果则远高于任何一种单一数据训练得到的模型。
基于不同指标训练模型,对比效果
除了识别有哪些人会遭受帕金森病的困扰,研究者们还基于医疗级智能手表测量的数据构建模型以预测未来的临床确诊时间。
值得注意的是,已有研究结果显示,日常生活的活动障碍和行动缓慢的迹象,在患者临床诊断前7年便出现[6]。也就是说,Cynthia Sandor和她的同事们的这项研究结果表明,使用可穿戴设备或可早在诊断前7年就从一般人群中识别出前驱期帕金森病患者,并且能够与其它可能影响到运动能力的疾病区分开来。
虽然之前有人探索过可穿戴设备在帕金森病预测中的应用,但具有样本量小等局限性,而Cynthia Sandor等人完成的这项研究是迄今规模最大的相关领域研究。这项成果支持智能手表等可追踪运动数据的可穿戴设备,为帕金森病的一种潜在新筛查工具,有助于更早地发现帕金森病,帮助患者在早期阶段获得治疗以减缓疾病进展。
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参考文献:
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[5]https://www.nature.com/articles/s41591-023-02440-2
[6]Darweesh, S. K. et al. Trajectories of prediagnostic functioning in Parkinson’s disease. Brain 140, 429–441 (2017).
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孩子长大离家以后,有的家长怅然若失、一下找不到人生的意义,有的家长仿若脱缰野马、迅速开展了多姿多彩的个人生活。比如说我妈搞拼布搞得如火如荼还在网上大交同好,比如说昨天刚知道朋友的爸爸为了钓鱼在自己家院子里挖了一个1米2的鱼塘……
有爱好的爸妈们,生活真是太快乐了。(表达一个很想提前退休的意思
今日,《自然·医学》杂志发表了一篇论文,研究者们分析了来自16个国家9万余名老年人的数据,指出人到老年拥有业余爱好的重要性。分析结果显示,有爱好与较少的抑郁症状、更高水平的自我报告健康、幸福感和生活满意度有关。从宏观角度来说,拥有爱好的普遍性,也与国民幸福水平和预期寿命有关。
如果爸妈还没点啥爱好,赶紧给他们找点事儿干吧!(比如去上个老年大学!主要是我自己想去!
这里所说的爱好,定义为人们在闲暇时间从事的娱乐活动,比如说搞艺术、做手工艺、阅读、玩游戏、运动、搞园艺、做志愿服务、参加各种社团/俱乐部等等活动,在这些活动中能够激活想象力和创造力,刺激感官和认知,促进个人的自我表达等等。参与有社交属性的活动,还能够提供社会支持,减少孤独感和社会孤立感。
这些要素都能够有效地提高心理健康和福祉,所以也有很多国家出台政策帮助国民积极参与爱好和休闲活动,其中老年人的参与更是重中之重。
这项研究中的数据来自5个大型队列研究,英国老龄化纵向研究(ELSA)、日本老年学评估研究(JAGES)、美国健康与退休纵向研究(HRS)、欧洲健康老龄化和退休调查(SHARE)和中国健康与养老追踪调查(CHARLS)。
从中筛选出总计93263名65岁以上参与者的数据进行分析,包括奥地利(n=2524)、比利时(n=2304)、中国(n=1611)、捷克(n=2664)、丹麦(n=1006)、英国(n=4267)、爱沙尼亚(n=3584)、法国(n=2705)、德国(n=966)、意大利(n=1915)、日本(n=57051)、斯洛文尼亚(n=1272)、西班牙(n=2099)、瑞典(n=1315)、瑞士(n=1776)和美国(n=6204)16个国家的参与者。
不同国家参与者的平均年龄在71.7-75.9岁之间,总体而言参与的女性比例较高、超7成的人退休、超6成经历过长时间的精神或身体健康状况。
各国之间拥有爱好的参与者比例差别很大,较高的比如丹麦(96.0%)、瑞典(95.8%)和瑞士(94.4%),其次德国(91.0%)、奥地利(90.0%)和日本(90.0%),最低的是意大利(54.0%)、西班牙(51.0%)和中国(37.6%)。不过要说明的是,由于设计差异,其实中国队列中仅关注了社交属性的爱好。
总体而言,拥有爱好与抑郁症状呈负相关,与自我报告的健康水平、幸福感和生活满意度呈正相关。
同期配发的评论文章指出,在不同国家之间拥有爱好者比例的巨大差异反映了国家间不同的社会结构和组织方式,这受国家政策影响很大。
例如,丹麦是世界上税率最高的国家之一,这支持了它的高福利和高平等的社会结构,使得能够提供平衡健康工作和生活的政策,包括慷慨的育儿假和可负担的托儿服务。这些政策间接地为国民提供了充足的业余时间和金钱来参加休闲活动,并最终转化为健康益处。
反面例子是经历了十年紧缩政策的英国,当局削减了对儿童、住房、文化、环境规划以及特定公共卫生和社会保健服务的投入,再加上福利制度的倒退,这可能限制了部分群体参与爱好活动的机会,并扩大了健康不平等。
评论文章作者认为,政策制定者必须要参考这项研究的结果,支持人民进行业余活动,以促进全民健康。
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小胶质细胞是中枢神经系统的固有骨髓细胞,它的功能改变是阿尔茨海默病(AD)的主要驱动因素之一[2],而CHIP相关突变会影响骨髓细胞的功能[3,4],因此,CHIP与AD之间或许也存在一些关联。
在今天的《自然·医学》杂志上,斯坦福大学医学院的研究团队发表最新研究成果[5],他们发现,CHIP与AD痴呆风险下降36%有关,孟德尔随机化分析支持了其中的因果关联。CHIP携带者外周血中检测到的突变同样也存在于大量小胶质细胞中。
为了确定CHIP与AD痴呆之间的关联,研究人员首先分析了弗雷明汉心脏研究(FHS)和心血管健康研究(CHS)两项研究的数据,排除冠心病、卒中和既往痴呆症患者后,FHS共纳入2437例参与者,其中92例发生AD痴呆,CHS纳入743例参与者,166例发生AD痴呆。
由于CHS的参与者平均年龄更大、女性比例更高,因此AD痴呆发生率明显高于FHS。研究人员本来猜测,CHIP与AD风险增加有关,但结果与他们的猜测完全相反,CHS和FHS中,CHIP分别与AD痴呆风险下降31%和49%有关,但统计学意义不显著(p值分别为0.13和0.068),但两个队列的固定效应meta分析显示,CHIP与AD风险显著下降37%有关(p=0.024)。
年龄、性别和APOE基因型与AD痴呆的相关性与此前的研究相一致。
为了验证这一结果,研究人员又在一项病例对照研究——阿尔茨海默病测序计划(ADSP)中再次分析了CHIP和AD痴呆的相关性,结果仍然续写了在CHS和FHS中发现的关联。通过对ADSP、CHS和FHS三项研究的meta分析,总的来看,CHIP与AD痴呆风险显著下降36%有关(p=3.8×10-5)。
ADSP(a)和ADSP、CHS及FHS的meta分析的结果
使用24种CHIP相关多态性的单样本和两样本孟德尔随机化分析,研究人员确定,较高的CHIP遗传风险与AD风险下降有关,为了排除反向因果关系,他们还使用了36种AD风险多态性的两样本孟德尔随机化分析,以CHIP为“果”,结果并未显示出相关性。
由AD注册登记联盟(CERAD)开发的神经炎症斑块密度评分,及评估神经纤维缠结分布的Braak分期通常用于评估尸检大脑样本中的病理变化,评分/分期越高,病理特征积累越广泛。
ADSP中,有部分参与者去世后接受了大脑尸检,借助这部分样本,研究人员发现,校正了死亡年龄、性别和APOE基因型后,CHIP的存在仍与较低的CERAD评分和和较早的Braak分期有关。
此前,CHIP相关疾病主要集中在血液系统恶性肿瘤和心血管疾病中,但既然它与AD风险也有关联,那么大脑中可能也存在携带CHIP相关突变的细胞,如果能够确定这一点,就能进一步支持CHIP和AD风险之间的因果关联。
在ADSP的1776例参与者的大脑尸检样本中,研究人员发现了17个样本携带CHIP相关突变,但缺少匹配的对照组。因此,研究人员又找来了ACT队列,其中8例参与者有血液外显子组测序结果显示携带CHIP相关突变,并且有4例无CHIP的匹配对照组。8例CHIP携带者携带DNMT3A、TET2、ASXL1、SF3B1和GNB1的突变,其中突变频率最高的为DNMT3A和TET2。
ACT队列8例参与者的CHIP突变携带情况
研究人员以神经元特异性转录因子NeuN和单核吞噬细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞等)中高表达的转录因子c-MAF为标志物,进行了细胞核染色,根据是否存在这两种标志物将细胞分为4组。
8例参与者中有7例的大脑NeuN–c-MAF+细胞携带CHIP突变,反之,NeuN+c-MAF–细胞中没有发现CHIP突变,其他两组要么没有要么水平很低。这表明,CHIP突变主要集中在单核吞噬细胞中。
研究人员对6例CHIP携带者和4例非携带者大脑样本进行了单核染色质可及性分析,经过比较与排除,估算了每个样本中携带CHIP突变的小胶质细胞占总小胶质细胞的比例,总的来说,6例样本中,CHIP突变携带小胶质细胞占比为30%-95%不等。
突变携带小胶质细胞占比
对6号参与者的单独分析显示,壳核、小脑和枕叶皮层中TET2突变携带小胶质细胞占比分别为68%、38%和47%,这表明,参与者大脑中多个区域都存在CHIP突变携带小胶质细胞。6例参与者的外周血和枕叶皮层小胶质细胞中突变细胞的比例之间存在非常强的相关性,这可能有助于确定较高水平的外周血突变克隆与AD痴呆风险下降的关联。
基于这些发现,总的来看,CHIP有助于降低AD风险,尤其是CHIP与神经炎症斑块和神经纤维缠结水平较低有关,这意味着CHIP可能对AD相关病理生理学存在调节作用,未来,对其中机制的研究将帮助我们更好地认识CHIP的真正作用。
参考文献:
[1] 童洲杰, 兰洪涛, 谈艳敏, 等. 不确定潜能的克隆性造血与心血管疾病[J]. 中华心血管病杂志, 2022, 50(1): 85-90.
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老话讲“病从口入”,饮食,着实是现代人健康的一大关键要素。
虽然很多研究都集中于某种特定食物的健康收益,但我们也知道,不会有一种万能健康食物吃下就百病全消,更重要的是整体摄入的取舍和均衡。
那么究竟饮食能为健康带来多大影响?那么多饮食方案哪种效果最佳?哈佛大学团队在《自然·医学》杂志发表了一项研究[1],利用20余万人最长32年的随访数据,对比了八种饮食方案与预防心血管疾病、2型糖尿病、癌症等慢性病的关联。
分析结果显示,这些健康饮食方案与慢性病风险降低20%-42%有关,尤其是与低胰岛素和低炎症水平有关的两种方案,预防效果尤其好。
研究者还分析了单一食物的影响,其中最“健康”的和最“不健康”的请容我卖个关子,真是太出乎意料了。
论文题图
虽然听起来好像威力不大,但慢性病实际危害颇深,过半过早死亡病例可以归因于慢性病,而美国每年医疗支出的90%都花在了慢性病上。
高质量食物、植物性饮食以及坚持饮食建议已经被证明可以降低心血管疾病、糖尿病和癌症的风险,因此在美国膳食指南中,也增加了地中海饮食、素食饮食、预防高血压饮食(DASH)等饮食方案。
不过对个人来说,人就一张嘴嘛,那么多套路到底照哪个来呢?
今天要说的这项研究从NHS、NHS Ⅱ、HPFS三个队列纳入共205852名参与者,中位随访26年。对比的8种饮食方案/评分体系分别为,替代健康饮食指数2010(AHEI-2010)、地中海饮食替代评分(AMED)、健康植物性饮食(hPDI)、预防高血压饮食(DASH)、降低糖尿病风险饮食(DRRD)、世界癌症研究基因会/美国癌症研究所饮食评分(WCRF/AICR)、反高胰岛素血症经验饮食指数(rEDIH)、反炎症经验饮食指数(rEDIP)。
这么老多方案属实看着比较复杂,不过其实大差不差,从名字可以看出其中一些具有对特定疾病的针对性。看下图能大致了解各个方案之间差异,可以理解为绿色标识的就是该饮食方案中的优选食物,红色标识的则不太健康。
不同饮食方案的详细组成部分
那么咱们废话不多说,直接上结论!
从下图可以看出,多因素调整之后,除了WCRF/AICR之外,这些健康饮食方案与预防慢性病有一定关联,尤其是rEDIH和rEDIP两种,风险比分别达到0.58和0.61,可谓效果显著。
此外值得一提的是,就算是针对心血管疾病问题设计的饮食方案,对预防糖尿病和癌症也有效果,反之亦然。所谓一通百通,看来健康也是一体的。
不同亚组的风险比
那么在这些饮食方案中,到底是哪些成分带来了这样的差异呢?研究者们也做了单一饮食成分的分析,这个结果我看了反正是有点惊讶。
下图中最左显示的是单一饮食成分与疾病之间的关联,右侧则是在特定饮食方案中与疾病的关联,也就是说可以认为排名越靠前的越是“健康”。
按照这个顺序,与慢性病之间负相关最强的食物是咖啡、全谷物、红酒、甜点,而正相关最强的食物是加工肉类、低能量饮料、红肉、炸薯条、高能量饮料、鸡蛋。
甜点!很健康!(不是
特定食物与疾病风险的关联
这也提出了一个很有意思的问题,单一食物成分的影响其实是复杂的,比如说酒具有强致癌作用,但是另一方面适度饮酒又对冠心病、缺血性中风、糖尿病和全因死亡具有一定益处。WCRF/AICR认为饮酒有害,AHEI-2010和AMED支持适量饮酒,rEDIP和rEDIH中喝酒也被认为好事(因为饮酒与低水平的胰岛素血症和炎症相关)。
在rEDIH和rEDIP中,常被推荐的健康食物十字花科蔬菜和豆类似乎并不那么健康,研究者认为这说明不存在单一的神奇食物,重点要看总的积累。
至于列表中特别显眼的甜食,研究者认为这可能是甜食的摄入与部分对代谢性疾病不利的食物成负相关,而且巧克力中的类黄酮也算是一种不错的健康成分。
另外从亚组分析中我们可以看出,年轻人、女性、高BMI的人饮食调整效果更好,这些人可以在吃上多花点心思。
亚组分析(部分)
不过就我个人来说,把吃饭整这么复杂实在是有点做不到,保持一个膳食均衡、多吃原型食物的大原则感觉也就足够啦!
参考资料:
[1]Wang, P., Song, M., Eliassen, A.H. et al. Optimal dietary patterns for prevention of chronic disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02235-5
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在人体衰老的过程中,免疫细胞和相关的功能介质也随之发生改变,导致机体适应性免疫应答降低、炎症增加和调节能力下降,从而损害抗感染免疫和抗肿瘤免疫[3]。作为与外界进行气体交换的器官,呼吸系统的免疫功能如何被环境污染物影响和损伤,目前还不是很清楚。
在呼吸系统感染中,肺相关淋巴结(LLNs)是针对病原体产生适应性免疫应答的重要场所[4]。抗原通过淋巴管进入LLNs,启动T细胞介导的细胞免疫应答和B细胞介导的体液免疫应答。虽然已有研究报道了人类淋巴结会随年龄的增长发生形态变化,然而环境暴露和年龄增加的双重效应,对于呼吸系统的免疫功能的影响还亟待深入分析。
近期,来自哥伦比亚大学的Donna L. Farber研究团队在Nature Medicine上发表了重要的研究成果[5]。通过分析84例器官捐赠者的淋巴结组织,他们发现,与年龄相关的LLNs免疫功能降低与吸入的环境污染颗粒积累有关。
更重要的是,该研究证明,环境污染暴露和年龄增加的累积效应,可能通过直接影响免疫细胞和淋巴组织结构来损害肺部的免疫监测功能。
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研究团队分析了这些无吸烟史(年龄在11岁至93岁之间)的器官捐赠者的淋巴结,他们发现肺相关淋巴结(LLNs)多呈黑色,而肠系膜淋巴结(MLNs)呈典型的米黄色。
他们还注意到,来自儿童和青少年的LLNs基本上是米黄色的,而来自30岁以上捐赠者的LLNs开始呈现黑色,而且颜色随着年龄的增长而加深。
通过对LLNs进行成像和定量分析,他们观察到发黑的LLNs中充满了环境污染颗粒,并且颗粒物质的含量随着年龄的增长而增加。
LLNs随着年龄的增长而积累颗粒物质
吞噬细胞在固有免疫中发挥重要的作用,是清除外来抗原的重要效应细胞,而淋巴结中的吞噬细胞主要包括巨噬细胞和树突状细胞。研究团队假设,淋巴结中的污染颗粒存在于吞噬细胞中。
通过对LLNs进行免疫荧光定位分析,他们发现颗粒主要包含在巨噬细胞(CD68+)中,而不是在树突状细胞(CD11c+HLA–DR+CD141+)中。
为了进一步研究污染颗粒是否被某些特定的巨噬细胞亚群吞噬,研究团队根据CD68(一种组织或迁移的巨噬细胞表达的清道夫受体)和CD169(一种组织驻留和被膜下巨噬细胞表达的唾液酸受体)的表达对LLNs中的巨噬细胞进行分群和定位。结果显示,大部分颗粒物质包含在T细胞区的CD68+CD169–巨噬细胞(TCZMs)中,已有研究报道该亚群具有清除死亡细胞的作用[6]。
LLN中含颗粒的CD68+CD169–巨噬细胞亚群定位于T细胞区
为了研究LLNs中TCZMs在污染颗粒的存在下,是否会随着年龄的增加导致其激活、吞噬或转运能力的改变,他们利用流式细胞术对淋巴结中的巨噬细胞亚群进行谱系和标志物分析。
结果发现,LLNs中的巨噬细胞亚群的百分比随着年龄的增长而基本保持不变,但是其中的TCZMs的CD80和CD86(关键激活标志物)以及CD36(吞噬标志物)的表达随着年龄的增长而下降,而MLNs中却没有。这表明颗粒物质可能对LLNs中巨噬细胞功能有特定的影响。
LLNs中含颗粒的CD68+CD169–巨噬细胞随着年龄的增长功能下降
进一步检测表明,LLNs中CD36表达随年龄的下降主要发生在含有颗粒物质的CD68+CD169–巨噬细胞中。
于是,为了评估环境来源的颗粒物质是否直接抑制了巨噬细胞的吞噬作用,研究团队利用THP-1(一种人巨噬细胞系)进行吞噬实验,结果发现与不含颗粒的THP-1细胞相比,含颗粒的THP-1细胞的吞噬率显著降低。这些结果表明,颗粒被摄取后会直接影响巨噬细胞的吞噬功能,而正常的吞噬功能对于清除和维持组织稳态是非常重要的。
此外,与年轻捐赠者的LLNs相比,老年捐赠者LLNs的CD68+CD169–巨噬细胞的Ki67(增殖标记物)表达显著降低,说明巨噬细胞的增殖能力也受损。但进一步分析结果表明,这一现象与是否存在颗粒无关。研究者们认为,随着年龄增加,巨噬细胞的增殖速度减慢导致其更加难以清除污染颗粒;相反,年轻的巨噬细胞在这方面更占优势,可能有助于更快地处理颗粒积累,减少颗粒带来的有害影响。
含颗粒的CD68+CD169–巨噬细胞吞噬作用减弱
除了吞噬作用,巨噬细胞还可通过分泌多种促炎和调节性细胞因子及介质,来诱导关键的固有免疫应答[7]。为确定颗粒含量如何影响巨噬细胞源性细胞因子的产生,研究团队检测了所有成年捐赠者LLNs中含有和不含颗粒的CD68+CD169–巨噬细胞的细胞因子表达。
结果显示,在不同年龄阶段,与不含颗粒的巨噬细胞相比,含有颗粒的巨噬细胞的干扰素-α(IFN-α)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)产生频率都会降低;并且TNF-α和IFN-α表达还随着年龄的增长而显著增加。这说明,颗粒和年龄对于巨噬细胞功能来说,发挥着既独立又协同的作用。
含颗粒CD68+CD169–巨噬细胞细胞因子的产生发生改变
最后,研究团队对环境污染颗粒的累积是否影响淋巴结的组织结构和免疫监测功能,进行了一系列评估。
淋巴滤泡是T细胞与B细胞发生相互作用的重要场所,促进可分泌抗体的浆细胞和记忆B细胞的产生。如果因感染等因素导致淋巴组织结构破坏,则会降低机体的适应性免疫应答[8]。分析结果显示,在含有颗粒的LLNs中,B细胞滤泡随着年龄的增长变得更加分散,最终淋巴结结构丧失完整性。这些结果提示,环境污染颗粒的随着年龄的累积对适应性免疫应答和免疫监测的启动有着潜在的影响。
颗粒物质存在时LLNs结构被破坏
总的来说,这项研究为环境损伤和衰老变化对肺局部免疫的个体和累积效应提供了直接证据,不仅证实了LLNs中的巨噬细胞会吞噬滞留的环境污染颗粒,而且还表明了含有颗粒的巨噬细胞的功能和命运可能更会随着年龄的增加而发生改变。
尽管我们还不知道环境污染对肺部免疫系统的全面影响,但这项研究印证了空气污染可能是老年人更容易感染呼吸道感染的原因之一。由此可见,持续治理环境和改善空气质量,减少污染颗粒的暴露对人类健康至关重要。
参考文献:
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澳大利亚悉尼大学的Emmanuel Stamatakis和他的同事们,利用穿戴式设备收集大约2.5万人的身体活动数据后分析发现,每天进行3分钟的间歇性剧烈生活方式或体力活动(VILPA),便与全因死亡风险降低39%相关[1]。
快走、爬楼梯、购物(负重前行的那种)、赶公交车等,全都算!
文章于近日发表在Nature Medicine期刊上。
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间歇性剧烈生活方式或体力活动(VILPA)是指日常中零星琐碎的剧烈身体活动,每次持续时长1-2分钟。对于没精力投入运动健身事业或者体质较差的人来说,VILPA是最可行的锻炼方式了。
在获取VILPA情况时,与问卷相比,可佩戴在手腕、大腿等部位的穿戴式设备无疑是更优选择。毕竟设备不会记忆混乱或谎报军情(不排除摇手机凑步数等行为),并且能够持续地记录运动状况,精准捕捉到生活中短暂或不经意间的身体活动。
在这项研究中,Emmanuel Stamatakis等人基于英国生物样本库,共招募25241名平均年龄为61.8岁、平时不进行任何运动的参与者。通过给这些参与者佩戴穿戴式设备,研究者们记录他们在一周内的身体活动模式,并发现仅有11.2%的参与者没有进行过VILPA,其他人的VILPA中位每日总时长为4分钟、最高每日总时长为16分钟;VILPA中位每日频率3次、最高每日频率4次。
随后对参与者进行中位时长达6.9年的随访,分析VILPA与死亡风险之间的相关性。
在调整年龄、睡眠、吸烟等因素后,分析结果显示,VILTA多多益善。
如果每次VILTA持续时间按1分钟来算,那么与完全不仅限VILTA相比,每天进行3次VILTA,即与全因风险降低39%(HR,0.61;95%CI,0.50-0.74)、CVD死亡风险降低49%(HR,0.51;95%CI,0.35-0.74)、癌症死亡风险降低30%(HR,0.70;95%CI,0.59-0.84)相关。
每天进行11次VILTA,与全因风险降低48%(HR,0.52,95%CI,0.37-0.72)、CVD死亡风险降低65%(HR,0.35;95%CI,0.15-0.81)、癌症死亡风险降低49%(HR,0.51;95%CI:0.38-0.69)相关。
如果每次进行VILTA时持续时间为2分钟的话,与每次持续时间为1分钟的效果一致。
每日VILTA频率与全因死亡风险之间的相关性(c:单次1分钟;d:单次2分钟)
不仅如此,研究者们还为平日不爱运动的人带来了另一个好消息。(找了个偷懒新借口)
基于62344名经常锻炼的参与者的数据进行分析,他们发现,在每日总时长同等的情况下,VILTA与剧烈运动带来与全因死亡风险、CVD死亡风险、癌症死亡风险降低相关的健康益处相近,并不存在明显差异。
VILTA(蓝线)、剧烈运动(黄线)的每日持续时长与三种死亡风险之间的相关性
总体而言,这项研究结论对于不爱运动、没时间运动的学生党或社畜们极其友好啊!相对于对体力、时间或者场地有要求的各种剧烈运动来说,这种间歇性剧烈生活方式或体力活动在生活里可以分分钟拿下,在疯狂赶路或者坐不上电梯爬楼的过程中,即可顺手获取可观的潜在健康收益。
得益于穿戴式设备的精准度,这是首个分析VILTA长期健康益处的研究。同时需要注意的是,这只是一项相关性分析,虽说研究结果显示VILTA与剧烈运动的效果有得一拼,但研究者们并未表示VILTA能够增强心肺功能,这还需其它研究来进一步证明[1,2]。
参考文献:
[1]https://www.nature.com/articles/s41591-022-02100-x
[2]https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-looking-at-short-bursts-of-vigorous-physical-activity-and-risk-of-death/
据统计,大约10%的晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者携带BRAF-V600E突变[1]。现在我们已经知道,BRAF-V600E可以激活下游MEK-ERK通路,进而导致MYC等转录因子的激活,促进癌细胞增殖。
然而,对于携带BRAF-V600E突变的mCRC患者,单独使用BRAF抑制剂的效果较差。有研究表明,这可能是因为癌细胞会通过反馈性地上调EGFR的其他下游通路来维持细胞增殖[2]。
虽然联合使用BRAF-V600E抑制剂和EGFR抑制剂能够控制CRC肿瘤进展[3],但是这种联合用药方式仍然对很大部分的晚期CRC患者无效。因此,找到能够预测治疗反应的分子标志物,成为了提高反应率的关键。
近日,由西班牙瓦尔德西布伦大学医院Elena Elez和瓦尔德西布伦肿瘤研究所Rodrigo A. T oledo领衔的的团队,在《自然·医学》杂志发布重磅研究成果。
他们发现,与RNF43野生型患者相比,RNF43突变型组患者的ORR翻倍,疾病进展风险降低49%,死亡风险降低68%。这意味着RNF43突变类型可以作为预测BRAF/EGFR联合抑制疗效的生物标志物[1]。
论文首页截图
接下来我们就一起来看看这个研究是如何展开的。
首先,该研究纳入的患者群体包括98名接受抗BRAF/EGFR治疗的mCRCBRAF-V600E患者(其中发现队列46名患者,验证队列52名患者),以及68名接受除BRAF抑制剂以外标准疗法(化疗和/或抗血管生成药物)的mCRCBRAF-V600E患者。
发现队列的患者中61%为女性,年龄中位数为61岁。67%的患者的肿瘤位于右侧结肠,74%的患者有超过1处转移灶,80%的患者的肿瘤具有微卫星稳定(MSS)分型,其余20%的患者为微卫星不稳定(MSI)分型。发现队列的患者接受治疗后的整体客观缓解率(ORR)为44%。此外,在该队列所有患者中,RNF43突变频率为43%,其中MSI肿瘤全部携带RNF43突变,而MSS肿瘤中仅30%携带RNF43突变。
验证队列的患者的情况与发现队列基本一致:60%为女性,年龄中位数为62岁,77%的患者肿瘤位于右侧结肠,63%的患者有超过1处转移灶,75%的患者为MSS分型,其余25%的患者为MSI分型。验证队列患者治疗后的ORR为27%,RNF43突变频率为44%(在MSI中为92%,在MSS中为28%)。
研究人员收集了这些患者的肿瘤和/或血液游离DNA(cfDNA)样本,进行了全外显子组测序(WES)和/或高通量测序(NGS),并将这些数据与患者的治疗反应和生存期进行了相关性分析。
样本收集及实验设计思路
在发现队列中,研究人员通过WES和NGS的数据,将患者分为RNF43突变型组和RNF43野生型组。
总的来看,RNF43野生型患者的ORR为31%,而RNF43突变型患者的ORR为63%。此外,与RNF43野生型患者相比,RNF43突变型组患者的PFS(4.1月 vs 5.6月,HR=0.51)延长1.5个月,OS(7月 vs 15.9月,HR=0.32)延长8.9个月(127%)。这表明,RNF43突变与更好的治疗反应相关。通过统计学分析,研究人员得出,单独使用RNF43突变来预测治疗反应的准确性为67%。
接下来,研究人员根据微卫星稳定性和RNF43突变情况,将肿瘤样本分为三个亚型,分别为MSS-RNF43野生型、MSS-RNF43突变型和MSI-RNF43突变型。他们发现,在发现队列和验证队列中,MSS-RNF43突变型的ORR,显著高于MSS-RNF43野生型和MSI-RNF43突变型。
研究人员又分析了不同亚型的患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。首先,MSS-RNF43突变型患者的PFS优于MSS-RNF43野生型患者和MSI-RNF43突变型患者(10.1月 vs 4.1月 vs 4.4月,HR=0.36);其次,MSS-RNF43突变型患者的OS也比MSS-RNF43野生型更好(13.5月 vs 7月,HR=0.46)。但值得注意的是,MSI-RNF43突变型患者的OS并没有显著降低。研究人员认为,这很可能是因为这些患者从免疫疗法中获益从而延长了生存期。
不同MSS/MSI和RNF43突变亚型患者的生存分析
作为对照,研究人员还分析了没有接受BRAF抑制剂治疗的MSS-mCRCBRAF-V600E患者的生存情况。他们发现,在这类患者中,RNF43突变与PFS和OS均不相关。另外,研究人员在MSI肿瘤中也没有发现RNF43突变与患者生存情况的相关性。
这表明RNF43对mCRCBRAF-V600E患者生存期的预测需要特定的前提,即患者需要接受BRAF抑制剂治疗,以及患者的肿瘤为MSS分型。
最后,研究人员探索了RNF43作为生物标志物的分子机制。他们发现,RNF43突变的位置和蛋白功能在MSI和MSS肿瘤中有着本质的不同。
RNF43是一种RING E3泛素连接酶。野生型的RNF43可以通过促进FZD/WNT受体的降解,来抑制WNT-β-catenin信号通路,进而抑制细胞增殖[4]。
研究人员发现,在所有MSI肿瘤中,RNF43突变集中发生在蛋白的C端,形成p.G659fs*41热点移码突变。由于MSI肿瘤缺乏完善的DNA修复机制,这种移码突变非常普遍。虽然p.G659fs*41突变会造成RNF43蛋白丧失部分功能,但其还可以行使部分野生型蛋白的功能。
相反的,在MSS肿瘤中,RNF43突变则分散在蛋白的N端结构域,包括胞外域(EC)、蛋白酶相关域(PA)、跨膜域(TM)、环指域(RING)和DVL2结合域(DVL)。这些区域的突变包括7个错义突变和16个功能丧失型突变。
为了验证这7个错义突变对蛋白功能产生的影响,研究人员进行了β-catenin荧光素酶报告基因实验。结果发现,在这7个错义突变中,有6个突变会导致RNF43功能丧失。这些功能丧失的RNF43突变体,失去了泛素化和降解FZD/WNT受体的能力,这使得这些受体在细胞膜上积累,进而导致WNT信号通路的持续激活。
现有的研究表明,WNT通路能通过抑制MAPK通路,使上皮细胞在干细胞状态和分化细胞状态之间保持平衡[5]。因此,研究人员猜测,RNF43的功能缺失突变体就是通过激活WNT通路,与BRAF/EGFR抑制剂共同限制MAPK通路,来抑制肿瘤细胞增殖。
MSS患者中RNF43功能丧失型突变导致WNT通路上调
总的来说,该研究揭示了RNF43突变在预测治疗反应和患者生存期方面的价值。在mCRCBRAF-V600E患者群体中,RNF43功能缺失突变的发生与ORR的改善相关。更重要的是,RNF43功能缺失突变可以作为预测抗BRAF/EGFR组合疗效的生物标志物,这将对实现mCRCBRAF-V600E患者的精准治疗,以及提高治疗反应率至关重要。
另外,该研究还揭示了MAPK和RNF43-WNT通路在接受抗BRAF/EGFR治疗的肿瘤中的相互作用。我们可以合理猜想,在携带野生型RNF43的mCRCBRAF-V600E患者中,靶向抑制RNF43或许会提高抗BRAF/EGFR疗法的反应率。
来自:奇点网